بررسی رابطه کمی ساختمان و اثر (qsar) ترکیبات مختلف دی هیدروپیریدینی با استخلاف 4-ایمیدازولیل به عنوان مسددهای کانال کلسیم

خلاصه فارسی مسدود کننده های کانال های کلسیمی شامل سه کلاس عمده فنیل آلکیل آمینها، بنزوتیازپینهاو دی هیدرو-پیریدینها می باشندکه تفاوت این داروها درساختار مولکولی، محل اثر، مدل فعالیت واثرات آنها برعملکرد قلبی- عروقی درشرایط مختلف می باشد (1). قوی ترین گروه این ترکیبات، مشتقات دی هیدروپیریدین می باشند که معروف ترین آنها نیفدیپین است. در این مطالعه توانایی مشتقات جدید دی هیدروپیریدین در مهار کانال های کلسیمی مقایسه شد. هسته اصلی، ترکیب نیفیدیپین بود که گروه نیتروفنیل در موقعیت 4 آن با 2- فنیل- 4(5)- ایمیدازولیل جایگزین شد (مطابق ضمیمه1)، که باعث کاهش اثر نیفیدیپین گردید ودر استرهای متقارن، افزایش طول زنجیره متیلن در کربن 3 و 5، در صورتی که n<3 باشد باعث کاهش فعالیت میشود و در صورتی که n>2 باشد، باعث افزایش فعالیت میشود. در استرهای نامتقارن فنیل آلکیل، وقتی که r2 گروه های کوچک مثل ch3 است، با افزایش طول زنجیره متیلن باعث افزایش فعالیت میشود. در ترکیباتی که ( ch2)n آنها یکسان است و r2 گروه های کوچک مثل ch3 است، مشتقات فنیل فعال تر از سیکلو هگزیل است.فعال ترین ترکیب بین این ترکیبات ترکیبی است که n=0 و r2= ch3 و r1= c6h11(cyclohexyl) میباشد (2). اثر انتخابی مشتقات دی هیدروپیریدین عمدتا روی عروق بوده و اثر تضعیف کننده اندکی بر روی قدرت انقباضی قلب دارند. هدف از مطالعات qsar پیدا کردن رابطه ای است که بین رفتاریک مولکول با پارامترهای ساختاری آن وجود دارد و همچنین شفاف سازی نحوه ارتباط بین خواص مولکول ها و ویژگی های ساختمانی آنها در پیش بینی رفتار مولکول های جدید بر اساس رفتار مولکول های مشابه. qsar می¬تواند برای خواص فیزیکی مانند حلالیت، هیدروفوبیسیته، نقطه جوش، تحرک یونی، فعالیت بیولوژیک برای سمیت ژنی،مواد سرطانزا و غیره استفاده شود و همچنین خواص بیولوژیکی مانند ic50 و خواص فیزیکوشیمیایی مانندخواص فضایی، هیدروفوبیسیته و الکترونی را پیش بینی کند.از کاربردهای دیگر qsar میتوان به محاسبه حلالیت، گرانروی، ثابت های بازی و اسیدی ترکیبات اشاره کرد (3). برای رسم ترکیبات و بهینه سازی ساختار آنها، نرم افزار hyperchem7.1 استفاده شد. ابتدا ساختمان ترکیبات مورد نظرتوسط نرم افزار ایجاد شد.پس از رسم مدل، به متناسب نمودن مدل و رفع عیوب ساختاریاقدام شد که این امربا اضافه نمودن هیدروژن و گزینه تثبیت مدل صورت گرفت.سپس بهینه سازی انرژی ترکیبات با متد نیمه تجربی pm3 انجام گرفت. سپس ساختار بهینه تمام ترکیبات وارد برنامه dragon2.1 گردید و برای کاهش هم بستگی، pair correlation 95/0 برای توصیف¬کننده های صفر بعدی، تک بعدی و pair correlation 98/0 برای توصیف¬کننده های دو بعدی، سه بعدی و مجموع تمام توصیف¬کننده ها (all)، اجرا شد و برای کاهش بیشتر هم¬بستگی میان پارامترها، توصیف کننده های دارای بیش از 8/0 هم¬بستگی برای هر یک از توصیف کننده های صفر بعدی، یک بعدی، دو بعدی و سه بعدی ومجموع تمام توصیف¬کننده ها (all) به طور جداگانه توسط نرم افزار matlab7.10.0(r2010a) حذف گردید و در نهایت نرم افزار spss18 جهت انجام رگرسیون خطی چندگانه¬ی توصیف کننده های باقی مانده، بکار گرفته شد که توصیفگرهای دسته topological descriptors، whim descriptors، 3d-morse descriptors نتایج بهتری را برای توصیف رابطه کمی ساختمان و اثر ترکیبات مورد مطالعه ارائه دادند.