شناسایی ژنهای مرتبط با ناتوانی ذهنی اتوزومی مغلوب غیر سندرمی در ده خانواده بزرگ ایرانی با کمک روش نقشه برداری هموزیگوسیتی و بررسی عملکردی آنها

ناتوانی ذهنی یک اختلال تکامل سیستم عصبی است، که سبب ناتوانی شدید برای تمام طول عمر می گردد. از آنجا که ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب در کشورهایی مانند کشور ایران که ازدواج خویشاوندی رایج می باشد، شیوع بیشتری دارد، شناسایی ژنهای مرتبط با این نوع ناتوانی ذهنی نیز در این جوامع اهمیت بیشتری می یابد. هدف از این تحقیق شناسایی ژنهای جدید برای ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب با استفاده از روش نقشه برداری اتوزیگوسیتی و نسل جدید دستگاه های تعیین توالی بود. پس از معاینات بالینی دقیق، ده خانواده ایرانی که فرزندان آنها مبتلا به ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب بودند، بررسی شدند. با بررسی پلی مورفیسمهای تک نوکلئوتیدی در کل ژنوم و سپس انجام آنالیز پیوستگی ، نواحی با بیشترین lod score، درهر خانواده مشخص شد. در این تحقیق دو جایگاه جدید برای ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب یافت شد. با بررسی توالیهای کدکننده پروتئین در نواحی هموزیگوت، در چهار خانواده، ژنهای جدیدی برای ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب مشخص شد. در یکی از خانواده ها، که افراد بیمار دارای علایم دیگری از جمله تشنج، استرابیسموس، و آزوسپرمی بودند، جهشی بی معنا در توالی ژن clip1 مشخص شد. این پروتئین در ارتباط با انتهای رشد یابنده میکروتوبولها بوده و در جابجایی وزیکولها در درون سلول نقش دارد. جهش ذکر شده سبب ایجاد یک کدون متوقف کننده زودرس می شد. بررسی در سلولهای دارای جهش، کاهش بیش از 50 درصد در میزان rna مربوط به ایزوفورم یک با روشهای reverse transcription pcr و real time pcr نشان داد. بررسی با روشهای western blotting و میکروسکوپ ایمونوفلورسانس، نشان دهنده عدم وجود پروتئین clip1 در سلولهای افراد بیمار بود. یافته های این مطالعه هتروژن بودن ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب را تایید نمود. همچنین نشان داد که نقص در پروتئین clip1 می تواند ناتوانی ذهنی اتوزومال مغلوب ایجاد نماید.