مدل‏سازی و شبیه‏سازی دینامیک مولکولی ساختار سه‏بعدی p53 و بررسی اثر جهش g245s بر ساختار پروتئین

پروتئین p53، یک مهار‏کننده‏ی تومور کلیدی در سلول است که به هنگام آسیب به dna فعال می‏شود و مهمترین عملکرد خود که توقف چرخه‏ی سلولی و آپاپتوز است را انجام می‏دهد. پروتئین p53 در بیش از 50% سرطان‏ها جهش می‏یابد و 99% این جهش‏ها در دمین اتصالی به dna رخ می‏دهد. موقعیت اکثر این جهش‏ها (بیش از 90%) در لوپ‏‏های سطحی پروتئین (لوپ‏های l3 و l2) و موتیف lsh (loop sheet helix) جای گرفته است. لوپ‏های سطحی پروتئین و موتیف lsh به ترتیب در اتصال پروتئین به شیار کوچک و بزرگ dna نقش دارند. لوپ l2 در مقابل لوپ l3 قرار گرفته‏است و به قرارگیری لوپ l3 در کونفورماسیون مناسب برای برهمکنش با شیار کوچک dna کمک می‏کند. برای بررسی تغییرات ساختاری ناشی از جهش g245s واقع در لوپ l3، پروتئین‏های طبیعی و جهش‏یافته مدل‏سازی شد و و در یک بازه‏ی زمانی 20 نانوثانیه‏ای بر روی آنها شبیه‏سازی دینامیک مولکولی انجام گردید. جهش g245s به عنوان جهشی hot spot با فراوانی 6% شناخته می‏شود. نتایج مدل‏سازی و شبیه‏سازی دینامیک مولکولی نشان داد که متعاقب این جهش، تغییرات ساختاری قابل توجهی در موقعیت 245 و باقی‏مانده‏های مجاور آن که در برهمکنش مستقیم با شیار کوچک dna هستند، روی می‏دهد. این جهش سبب می‏گردد که برهمکنش لوپ l3 با لوپ l2 کاهش ‏یابد و پیوند‏های هیدروژنی تنها مولکول آب ساختاری مجاور لوپ l3 شکسته ‎‏شود؛ کاهش برهمکنش‏ لوپ l3 با لوپ l2 سبب می‏گردد که موتیف lsh به سمت لوپ l3 کشیده‏شده و در پی آن وسعت سطوح در معرض حلال اکثر باقی‏مانده‏های کلیدی مارپیچ h2 در این موتیف به ویژه r280، که برای برهمکنش مستقیم و اختصاصی با شیار بزرگ dna حیاتی است، کاهش ‏یابد. به این ترتیب حضور نامناسب سرین در موقعیت 245 می‏تواند برهمکنش پروتئین با شیار کوچک و بزرگ dna را تضعیف ‏نماید.