سنتزایلیدهای فسفر پایدار از اتیل2- فرمیل فنیل مالونات و بررسی واکنشهای آنها

واکنشهای چند جزئی که در آن بیش از دو ماده ی اولیه در یک واکنش برای تولید محصولات پیچیده با هم واکنش می دهند، در شیمی آلی مدرن اهمیت زیادی پیدا کرده اند. تعداد واکنشهای چند جزئی جدید در ده سال اخیر رشد فزاینده ای داشته است که بازتابی از علاقه ی فزاینده به این واکنش ها توسط شیمیدان هائی است که در موضو ع ها ی مختلفی از قبیل کشف دارو، بیوتکنولوژی و علوم مواد فعالیت می نمایند. استفاده از واکنش های چند جزئی جهت سنتز مواد دارای سه مزیت می باشد. اولین امکان سنتز اتوماتیک و خودکار ترکیبات آلی می باشد. در واکنش های چند جزئی نیازی به جداسازی حد واسط ها نمی باشد و به جای استفاده از تجهیزات پیچیده، واکنش در یک ظرف انجام می گیرد. مزیت دوم واکنش های چند جزئی این است که این واکنش ها همگراتر از مسیر های سنتزی با استفاده توالی واکنش های تک مولکولی یا دو مولکولی می باشد. مزیت سوم این است که واکنش های چند جزئی حالت خاصی از شبکه های واکنش است که می تواند بعنوان مدلی از فرایند های طبیعی شامل تکامل پیش از حیات در نظر گرفته شود. برخی واکنش های چند جزئی مهم که منجر به سنتز هتروسیکل ها می شود در جد ول(1-1) آمده است. جدول(1-1) واکنش های مهم چند جزئی بر اساس واکنش پذیری گروهای کربونیل یا ایمین ]1[ 1850 واکنش استرکر ]2[ 1882 سنتز هانتش دی هیدروپیریدین ها2 ]3[ 1890 سنتز هانتش پیرول ها3 ]4[ 1893 واکنش بیجینلی4 ]5[ 1900 واکنش بتی5 ]6[ 1912 واکنش مانیخ6 ]7-10[ 1941 واکنش بوچرر- برگس7 1-1- واکنش ا سترکر واکنش های سه جزئی آمین(1)، آلدئید( کتون)(2)، و هیدروژن سیانید (3) که به سنتز ?-آمینو نیتریل ها(4) منجر می گردد واکنش استرکر نامیده می شود که اولین بار توسط استرکر در سال 1850 ارائه گردید(شمای 1-2)]12-11[. سنتز استرکر اهمیت بسیار زیادی در سنتز ترکیبات طبیعی و داروها دارد]13[. ?آمینو نیتریل حاصله را می توان به آسانی به ?-آمینو اسیدها]16-14[، 2,1 -دی آمین ها]16[، آمیدها]18-17[، هتروسیکل های نیتروژن دار از قبیل تیادیازول و ایمیدازول ]22-19[ تبدیل نمود. مکانیسم واکنش استرکر در شمای(1 -2) داده شده است. ابتدا آمین(3) با آلدئید یا کتون (5) در طی یک واکنش افزایشی نوکلئوفیلی برای ایجاد همی آمینال(7) واکنش می نماید که سپس با گرفتن یک پروتون و حذف آب ایجاد یون ایمینیوم (9) می نماید، افزایش نوکلئوفیلی دوم توسط یون سیانید صورت گرفته و?-آمینو نیتریل (4) سنتز می گردد. شمای 1-1 سنتز استرکر شمای 1-2 مکانیسم سنتز استرکر 1-2- واکنش بیجینلی واکنش بیجینلی در سال 1893 توسط پیترو بیجینلی ارائه گردید]23[. واکنش بیجینلی یک واکنش سه جزئی بین یک آلدئید (10)، ?-کتو استر (11)و اوره (12) در حلال های اپروتیک و در محیط اسیدی قوی بوده و محصول واکنش دی هیدروپیریمیدینها (13) می باشد(شمای 1-3 )]25-24[. دی هیدروپیریمیدینها دارای خواص دارویی و فارماکولوژیکی فراوانی می باشند.آن ها دارای خواص ضد باکتری، ضد ویروسی، ضد التهابی، ضد توموری و بازدارندگی hiv می-باشند]28-25[. شمای 1-3 واکنش بیجینلی در واکنش سنتی بیجینلی معمولا زمان واکنش طولانی و بهره ی واکنش کم تا متوسط می باشد و از اسیدهای معدنی بعنوان کاتالیزگر واکنش استفاده می گردد. استفاده از کاتالیزگرهای پارا-تولوئن سولفونیک اسید، پتاسیم هیدروژن سولفات، یا سیلیکا سولفوریک اسید، نمک های لیتیم وکمپلکس های فلزات واسطه باعث کاهش زمان و بهبود بهره ی واکنش گردیده اند. ]34-29[ افزایش سرعت و بهره ی واکنش بیجینلی تحت تابش مایکروویو نیز گزارش گردیده است ]35-26[. مکانیسم واکنش بیجینلی در شمای (1-4) نشان داده شده است]36[. شمای 1-4 مکانیسم واکنش بیجینلی 1-3-واکنش سنتز هانتش دی هیدروپیریدین ها این واکنش توسط آرتور هانتش در سال 1882 ارائه گردید. واکنش چهار جزئی بین یک آلدئید(10)، دو اکی والان ?-کتو استر (11)و (18) و یک دهنده نیتروژن از قبیل آمونیوم استات یا آمونیاک (17) که به سنتز1،4- دی هیدروپیریدین های استخلاف شده متقارن (19) منجر می گردد، واکنش سنتز هانتش دی هیدرو پیریدین ها نامیده می شود(شمای1-5)]40-37[. دی هیدروپیریدین های حاصله می تواند در مرحله بعدی به پیریدین اکسید گردد . شمای 1-5 سنتز هانتش دی هیدروپیریدین این واکنش کاربرد گسترده ای در سنتز ترکیبات دارویی دارد]41[. بعنوان مثال نیفدیپین که بعنوان بلوکه کننده های کانال کلسیم عمل نموده و بطور گسترده در درمان بیماری های قلبی مورد استفاده قرار می گیرد از این روش سنتز می گردد]43-42[. مکانیسم واکنش هانتش دی هیدروپیریدین ها در شمای (1-6) نشان داده شده است . شمای 1-6 مکانیسم سنتز هانتش 1،4-دی هیدرو پیریدین 1-4-شیمی فسفر قابلیت تبدیل فسفر((iii به فسفر (v) ،پیوندهای نسبتا قوی بین فسفر و اتم های اکسیژن و گوگرد و حضور اوربیتال خالی d3 در اتم فسفر باعث شده است تا واکنشگرهای آلی فسفر کاربرد فراوانی در سنتز مواد آلی داشته باشند. فسفر سه ظرفیتی می تواند بعنوان یک هسته دوست آغازگر واکنش باشد تا از یک سو با ایجاد بار منفی در یک قسمت مولکول آن را فعال تر سازد و از سوی دیگر باعث پایداری بار منفی نزدیک خود شود از جمله واکنشگرهای مهم فسفر، ایلیدهای فسفر می باشندکه در سنتز بسیاری از ترکیبات آلی به کار می روند. 1-4-1-ماهیت پیوند و ساختار ایلیدهای فسفر ایلید فسفر رفتار شیمیایی شبیه کربانیون از خود نشان می دهد. در هر دو واکنش های افزایشی و جانشینی شرکت می کند. از ایلیدهای فسفر بعنوان ابزار سنتزی مفید در شیمی آلی استفاده می شود. در طول سالهای متمادی مطالعاتی که بر روی ایلیدهای فسفونیوم انجام گرفته شامل ماهیت پیوند (p=c) و بسیاری از خواص منحصر به فرد فیزیکی و شیمیایی ایلیدهاست که به نقش اوربیتال d نسبت داده می شود. با توجه به نقش اوربیتال d یک فرم دو قطبی a و یک فرم پیوند دوگانه b برای هر ایلید می توان در نظر گرفت. از محاسبات اوربیتال مولکولی می توان نتیجه گرفت که ساختار رزونانسی موثر در ایلید فسفونیوم یک ترکیب یونی است.مطالعات نشان می دهد که ایلید های فسفونیوم مانند کربانیون ها هرمی شکل هستند و از طریق مجاورت با مرکز چهار وجهی فسفونیوم پایدار می شوند. واضح است که در ایلید فسفونیوم، بارها به صورت 1+ روی فسفرها و 1- روی کربانیون به طور کامل تفکیک نمی شود، اما در ترکیب با فسفر کاتیونی و کربن آنیونی مواجه هستیم. محاسبات اوربیتال مولکولی عدم استقرار زوج تنها در کربانیون نسبت به فسفر را نشان می دهد که ناشی از همپوشانی اوربیتال p2آنیون با پیوند کربن – فسفر است. در واقع دانسیته ی الکترونی واقعی پیوند (p=c) دوگانه کربن– فسفر هنوز یک موضوع قابل بحث می باشد. به طور کلی ایلیدها در واکنش هایی با ترکیبات کربونیلی استفاده می شوند که در آن ها جهت گزینی باند دو گانه (c=c) همراه با حذف تری فنیل فسفین اکسید مطرح می باشد. ایلیدهای فسفر با تعداد زیادی از الکتروفیل ها (هالوژن، تیوکربونیل ها، الفین های فعال شده، الکین ها و ترکیبات نیتروژن دار مزدوج) واکنش می دهند. علی رغم اینکه این واکنش ها مفید هستند ولی تنها به واکنش ایلید ها با الکتروفیل های آلدئید و کتون بیشتر توجه شده است]46-44[. واکنش ترکیبات نیتروژن دار با ایلید های فسفر و نمک های فسفونیوم موضوعی است که به طور جامع در دو ده اخیر مورد مطالعه قرار گرفته است. گزارش های زیاد در منابع علمی اهمیت واکنش های ویتیگ را نشان می دهد. 1-4-2- دسته بندی ایلیدهای فسفونیوم الکیلیدین فسفران ها بر اساس پایداری کربانیون و میزان واکنش پذیری به سه دسته تقسیم می شوند: 1-4-2-1 ایلیدهای پایدار استخلاف با ظرفیت مزدوج زیاد از قبیل coome، cn ، so2 که ترجیحا آلکن ها ی e را تولید می کنند. 1-4-2-2 ایلیدهای نیمه پایدار استخلاف با ظرفیت مزدوج از قبیل –ch3، -h که ترجیحا شکل z آلکن ها را ایجاد می نمایند. 1-5 واکنش ایلیدهای فسفر 1-5-1 واکنش ویتیگ واکنش ویتیگ یکی از جالب ترین واکنش های شیمی آلی برای سنتز الکن ها می باشد. در این روش آلکیلیدین فسفران ها با آلدئیدها یا کتون ها واکنش داده و الفین ها را تولید می-کنند.یک پیوند دو گانه کربن-کربن در محل گروه کربونیل تشکیل می شود.این قاعده در مورد ترکیبا ت ?و?- سیر نشده نیز صادق است. ایلید مطابق شمای (1 -7) تشکیل می شود: شمای 1-7 لازمه ی ساختاری این واکنش، وجود یک اتم هیدروژن در مجاورت کربن شامل اتم فسفر در نمک چهار تایی فسفونیوم است]47[. مکانیسم واکنش ویتیگ که توسط جورج ویتیگ]48[کشف شد، شامل دو مرحله می باشد : 1) مرحله برگشت پذیر که شامل افزایش نوکلئوفیلی ایلید فسفر به ترکیب کربونیل می باشدکه حد واسط های بتائین یا اوکسا فسفتان را می دهد. 2) تجزیه برگشت ناپذیر بتائین یا اوکسافسفتان برای ایجاد آلکن و فسفین اکسید شمای (1-24) ]49[. شمای 1-8 مکانیسم واکنش ویتیگ برای روشن شدن مکانیسم واکنش ویتیگ، دانستن چگونگی تشکیل دو حد واسط بتائین و اوکسافسفتان لازم است. در تلاش هایی که برای جداسازی و شناسایی حد واسط ها انجام شده در اکثر موارد وجود اوکسافسفتان گزارش شده است که البته گونه ای کم عمر می باشند. بتائین نیز بعنوان محصول افزایشی نمک لیتیم جداسازی شده است. جورج ویتیگ اوکسافسفتان را بعنوان حد واسط پیشنهاد کرد در حالیکه ودجز ]50[ بتائین را بعنوان حد واسط مشاهده کرد. 1-5-2- واکنش ویتیگ – هرنر: فسفونات ها در حضور یک باز قوی (سدیم فلزی،nah)،کربانیون های واکنش ویتیگ – هرنر را تولید می کنند. کربانیون با ترکیبات کربونیل با عبور از یک حد واسط بتائین و سپس حد واسط حلقه ای اوکسا فسفتان وارد واکنش می شود. بسته به پایداری کربانیون، محصولات نهایی واکنش آلکن های سیس یا ترانس هستند. در مورد فسفونات ها، محصول اصلی یک ترانس – الفین می باشد]51[. مکانیسم واکنش ویتیگ – هرنردقیقا همانند واکنش ویتیگ می باشد]52[ . شمای 1-9 مکانیسم واکنش ویتیگ-هرنر آندو واکنش ویتیگ – هرنر دی آلکیل فسفونواستات با بنز آلدئید را گزارش کرده است. شمای ( 1-26) ]53[. شمای 1-10 واکنش ویتیگ – هرنر دی آلکیل فسفونو استات با بنز آلدئید 1-6- برخی از روش های تهیه ایلیدهای فسفر با توجه به کاربرد وسیع فسفران ها در سنتز مواد آلی روش های متعددی برای تهیه ی آنها وجود دارد. 1-6-1- پیرولیز نمک فسفونیوم: شمای 1-11 1-6-2- واکنش کاربن ها با تری فنیل فسفین: در این روش از ترکیب مستقیم یک فسفین نوع سوم (خصوصا تری فنیل فسفین) و یک کاربن ، ایلید حاصل می گردد. با توجه به خصلت نوکلئوفیلی فسفین ها و خصلت الکتروفیلی کاربن ها ،واکنش بین آنها به راحتی صورت می گیرد شمای (1-28). کاربن های مورد نیاز از طریق افزایش بار (ترکیبات آلی لیتیم یا آلکوکسیدها) به دی یا تری هالو متان ها به دست می آیند. شمای 1-12 1-7- افزایش فسفین ها به آلکن ها و آلکین ها شمای 1-13 1-8- هیدرولیز ایلید های فسفر از هیدرولیز ایلیدهای فسفر، هیدروکربن و فسفین اکسید ایجاد می شود شمای (1-30). هیدرولیز یک روش سنتزی مفید است زیرا پس از تغییر ایلید اولیه توسط آلکیلاسیون یا آسیلاسیون، نیمه ی فسفری می تواند به راحتی خارج شود. شمای 1-14 1-9-اکسایش ایلید های فسفر از واکنش اکسیژن با ایلید فسفر شمای(1-31)، یک ترکیب کربونیلی و فسفین اکسید به دست می آید. سپس ترکیب کربونیلی ایجاد شده می تواند با مقدار اضافی از ایلید اولیه ترکیب شده یک آلکن متقارن و ایجاد کند شمای (1-32). ایلیدهایی که در برابر اکسیژن پایدارند توسط اکسید کننده های دیگرنظیر پر اسیدها و اوزون اکسید می شوند. شمای1-15 شمای 1-16 1-10- 2h- کرومن نام سیستماتیک آنها به صورت 2h-1- بنزوپیران است. که 2h-کرومن در 1h-nmr در حلال کلروفرم پیک های زیر را می دهدh-2 :4.53 ، h-3 :5.38 ، h-4 :6.2برای سنتز 2h-کرومن اصولاً از فنول شروع می کنند. 1-10-1 بسته شدن حلقه از 2-پروپیونیل آریل اترها ایزومریزاسیون حرارتی ترکیب(28) بوسیله واکنش سیگماتروپیک]3،3[ شروع شده که شامل حلقه فنیل است. ترکیب ارتو-کینو متان (31) بوسیله یک فرآیند سیگما تروپیک]1، 3[ از نو آرایی آلن(30) بدست می آید که سرانجام با الکتروسیلیزاسیون (31) ترکیب2h- کرومن(29) بدست می آید شمای(1-17)]54[. شمای1-17 1-10-2 تراکم حلقوی فنل ها با ترکیبات کربونیل? و? - اشباع نشده شمای1-18 1-10-3 اکسیداسیون حلقوی از (?- آریل) آلیل الکلها 6- هیدروکسی کرومن (34) از اکسیداسیون حلقوی (z) 1- هیدروکسی-3- ( /3-هیدروکسی فنیل)-2- پروپن(32) توسط ph-i(oac)2 و کاهش متوالی(33) که محصول را تولید می کند که در شمای (1-19) نشان داده شده است]55[. شمای1-19 سیستم های2h- کرومن بویژه مشتقات استخلاف شده 2،2 دی متیل مانند اودینول(evodionol) (35) و لاپاچنول( lapachenol)(36) که از گیاهان استخراج می شود. و پرکوسن(precocene) (i/ii :37)که یک هورمون مخالف نوجوانی از ترکیبات طبیعی تهیه می شود که ساختار آنها در شمای(1-20) آورده شده است. شمای1-20 کومارین38 (2h-1- بنزوپیران -2-اون) و یون 1- بنزوپیریلیوم39 و فلاونیلیوم 40 (2- فنیل -1- بنزوپیریلیوم یون) از فلاون (2- فنیل -2h- کرومن) بدست آمدند. مهمترین مشتقات از 2h - کرومن هستندکه درشمای (1-21) آورده شده است. شمای 1-21 1-11 2 h- کرومن -2- اون نام تجاری2 h- کرومن -2- اون کومارین می باشد . آنالیز اشعه ایکس نشان داد که کومارین ساختار تقریباً مسطح داردکه در شمای(1-22) نشان داده شده است . شمای1-22 پارامتر پیوند کومارین طول پیوند بر حسب ppmو زاویه پیوند برحسب درجه خصوصیات اسپکتروسکوپی آنها شبیه ترکیبات 2 h- پیران -2- اون می باشد. کومارین بیشتر دارای خصوصیات انول لاکتون می باشد تا یک هترو آرن که با طیف ir و nmr کاملاً نشان داده شده است. واکنشهای کومارین دارای خواص ویژه ای هستند به عنوان مثال افزایش به پیوند دو گانه کربن- کربن c4- c3 و باز شدن نوکلئوفیلی از طرف گروههای لاکتون است]56[. بنابراین کومارین با برم وارد واکنش شده ابتدا محصول دی برمید (41) را تولید می کند که با حذف hbr بوسیله یک باز محصول 3- برمو کومارین بدست می آید شمای(1-23)]56[. شمای1-23 الکتروفیل های خیلی فعال می توانند به اکسیژن گروه کربونیل حمله کنند. به عنوان مثال اثر نمک پروپن (et3o) bf3 در o- آلکیل اسیون که یون بنزوپیریلیوم (42) را تولید می کند شمای(1-24). شمای1-24 یونهای هیدروکسید حلقه لاکتون کومارین را باز می کنند و دی آنیون z) ( ارتو- هیدروکسی سینامیک اسید(43) را تولید می کند. که حلقه زایی کومارین زمانی رخ می دهد که در حضور یک اسید قرار گیرد. دی آنیون (43) با تبدیل به ) z ( متوکسی استر (44) بوسیله متیله شدن آن با دی متیل سولفات می تواند پایدار شود. اگرچه این محصول همان طور که در شمای (1-25) نشان داده شده است دوباره به محصول ) z ((45) نوآرایی می کند]57[. شمای(1-25) تعدادی دیگر از نوآرایی در حلقه کومارین رخ می دهد. که در زیر نشان داده شده است. • کوچک شدن حلقه در 3، 4- دی برمو-3، 4- دی هیدرو کومارین(41) با یک باز که محصول بنزو] b [ فوران (46) را می دهد شمای(1-26)]56[. شمای1-26 • نوآرایی 4- کلرو متیل کومارین(47) به کومارین 3- استیک اسید(48) بوسیله محلول آبی یک باز می تواند رخ دهد. این فرآیند از مسیر sn1 حلقه زایی از فنولات(49) به کربوکسیلات (50) که ایزمر های یکدیگر هستند رخ می دهد]32[. شمای(1-27) 1- 12 انواع روشهای سنتزکومارین • حلقوی شدن فنولها با ? -کتواسترها در حضور یک اسید قوی( سنتز پکومن)مطابق شمای(1-28)]59 [. شمای(1-28) البته این واکنش شبیه واکنش sear که فنول با گروه کربونیل پروتونه شده ?-کتواستر(51) وارد واکنش می شود. که حلقه لاکتون (52) را تولید می کند که با حذف آب محصول کومارین بدست می آید. کومارین را می توان از واکنش بین ارتو- متالیک فنولیک اترها(53) با الکوکسی متیلن مالونیک استر در طی یک مرحله بدست آورد. گروه محافظت شده فنولیک با اسید به گروه oh تبدیل میشود که با حذف roh حلقه لاکتون بسته شده و محصول (54)مطابق شمای(1-29) تولید می گردد]60[. شمای1-29 • از حلقوی شدن ارتو هیدروکسی بنزالدئیدها با ترکیبات متیلن فعال( مالونیک استر - سیانواستیک استر و مالو نیتریل) در حضور پی پیریدین یا بازهای دیگر کومارین(55) بدست می آید شمای(1-30)( سنتز knoevenagel)]61[. شمای1-30 در این واکنش مشتقاتی از کومارین 3- کربوکسیلیک اسید تهیه می شوند. این واکنش تحت شرایط ملایمتری نسبت به تراکم بازی در واکنش پرکین که شامل تراکم سالسیل آلدئید با استیک انیدرید و استات رخ می دهد. • پلادیوم(pd(0)) تراکم بین آلکینواتها را با فنولهای که دارای استخلاف دهنده بر روی حلقه دارند کاتالیز کرده و کومارین (56) را تولید می کند شمای(1-31). شمای1-31 بازده این واکنش بسیار بالا است و حتی بازده این واکنش از واکنش پکمن که یک روش مناسب برای تهیه کومارین ها است نیز بیشتر می باشد]62[. کومارین دارای نقطه ذوب c o68 و یک ترکیب کریستالی بی رنگ است. کومارین از سالسیل آلدهید بوسیله واکنش پرکین با استیک انیدرید توسط 1، 1- دی مورفولینو اتن تهیه می شود که در شمای(1-32) نشان داده شده است]63[. شمای1-32 بسیاری از ترکیبات طبیعی دارای ساختار کومارینی هستند]64[. آسکولتین(aesculetin)(57) از شاه بلوط هندی استخراج می شود و همچنین پسورالن(psoralen) (58) از گیاه هندی بنام پسورالا کوریلی فولیا(psoralea corylifolia) استخراج می شود. فورو کومارین ها همانند(58) دارای فعالیت فتوشیمیایی هستند. در تابش نور مرئی نتایج فرآیند این ترکیبات در سلولها افزایش رنگدانه های پوست و جلوگیری از تقسیمات سلولی می باشد. آلفا توکسین ها بسیار سمی هستند و مشتقات کومارین کارسینوژنیک مانند آلفاتوکسین b1101 ساختار کمپلکسی دارند. ترکیب (59) از دگرگونی متابولیزم ثانویه بوسیله(aspergillus flavur) که در اثر کپک زدن غذا تولید می شود. دی کومارول(60) و وارفارین(61) anticoagulants هستند. وبرای معالجه لخته شدن خون مورد استفاده قرار می گیرند. وارفارین بوسیله افزایش مایکل بنزیلیدین استون به 4- هیدروکسی کومارین سنتز می شود]63[.