طراحی و سنتز مشتقات4-اکسو-3،1-تیازولیدین و مدلسازی مولکولی جهت بررسی اتصال به رسپتورهای دخیل در پاتوژنز تشنج

1-1- ضرورت اهمیت موضوع : حدود 1% مردم جهان مبتلا به صرع می باشند.صرع بعد از سکته ی مغزی، شایعترین بیماری سیستم عصبی مرکزی است. اگرچه با درمان استاندارد در 80% موارد می توان حملات تشنجی را کنترل نمود، میلیون ها نفر صرع کنترل نشده دارند. صرع یک بیماری مزمن با مجموعه ای از علائم ناهمگون است، که مشخصه ی آن حملات تشنجی عودکننده می باشد. این رویداد ناشی از تخلیه ی غیرطبیعی نورون های سیستم عصبی مرکزی است. علل حملات تشنجی متعدد بوده و بیماری های گوناگون عصبی از مننژیت تا نئوپلاسم و ضربه های مغزی را دربر می گیرد. در معدودی از افراد، وراثت عامل اصلی ایجاد بیماری، به شمار می رود. فقط 3/2 بیماران، به داروهای ضدصرع موجود پاسخگو می باشند.گروهی از بیماران صرعی، به بسیاری از داروهای موجود مقاوم هستند. در اطفال برخی از سندرم های تشنجی که با آسیب پیشرونده ی مغزی همراه اند، با دشواری های بسیاری درمان می شوند. در بزرگسالان، برخی از تشنجات partial ، به دارودرمانی مقاوم هستند. برخی از انواع سندرم های تشنجی به جراحی پاسخ داده و گروهی نیز به تحریک عصب واگ پاسخ می دهند. علاوه برآنچه عنوان شد، داروهای ضدصرع موجود عوارض فراوانی به همراه دارند ؛ فنی توئین: دوبینی، آتاکسی، هیپرپلازی لثه و هیرسوتیسم؛ کاربامازپین: دوبینی، آتاکسی، آنمی آپلاستیک و آگرانولوسیتوز؛ والپروات: سمیت کبدی و... . تراتوژنیسیته ی داروهای ضدصرع، مسئله ای بسیار مهم است. مطالعات نشان داده، فرزندان مادرانی که در دوران بارداری، داروهای ضدصرع دریافت می کنند،2 برابر بیشتر از سایر نوزادان در معرض ناهنجاری های مادرزادی می باشند. به عنوان مثال، مصرف فنی توئین در دوران بارداری سبب بروز سندرم هیدانتوئین جنینی می شود، سندرم های مشابهی نیز در مورد فنوباربیتال و کاربامازپین گزارش شده است. والپروات در ایجاد ناهنجاری خاصی تحت عنوان spina bifida نقش دارد. با توجه به موارد یاد شده، همچنان تلاش ها برای دستیابی به داروهای جدید ضدصرع با طیف اثرات وسیع در سندرم های مختلف تشنجی و عوارض جانبی و تراتوژنیسیته ی به مراتب کمتر، ادامه دارد. بیان مسئله : با توجه به جمعیت مبتلا به سندرم های مختلف تشنجی و عدم پاسخگویی مناسب به درمان با داروهای ضدصرع موجود و در مواردی حتی مقاومت به رژیم درمانی مورد استفاده، تلاش برای طراحی و سنتز داروهای جدید با قدرت اثر بیشتر بطور گسترده ای ادامه دارد. از سوی دیگر، بروز عوارض جانبی آزاردهنده و در مواردی تهدید کننده ی حیات، و ایجاد تراتوژنیسیته که کنترل صرع را در دوران بارداری با مشکل مواجه می کند، نشانگر نیاز به طراحی عوامل جدید با فعالیت ضدتشنجی مطلوب و عوارض ناخواسته ی کمتر می باشد. 1هدف : همان طور که پیش از این ذکر شد، علی رغم اینکه تا کنون دسته های دارویی متعددی بر ضد بیماری صرع وارد بازار دارویی جهان شده است، اما متاسفانه عوارض جانبی این داروها از یک طرف و صرع های مقاوم به درمان از سوی دیگر، سبب تلاش برای دست یابی به داروهای جدید برای درمان سندرم های مختلف تشنجی، توسط محققان شده است. تا کنون مشتقات تیازولیدینون بسیار زیادی با تغییر ساختار حلقه های آریل یا استخلاف های آنها سنتز گردیده است، که برخی توانسته اند آثار ضدتشنجی مناسبی نشان دهند. از آن جا که ساختار فنوکسی فنیل دارای آثار اثبات شده ضد تشنج است،به نظر می رسد طراحی ساختاری هیبریدشده از فنوکسی فنیل و حلقه ی 4-تیازولیدینون، می تواند راهگشای تهیه ترکیبات موثرتر ضدتشنج باشد. بنابراین در این تحقیق به طراحی و سنتز مشتقات 4-تیازولیدینون و بررسی ویژگی های اتصالی آنها، با 4 گیرنده ی دخیل در پاتوژنز تشنج (na channel, gaba-at, ampa, nmda) پرداخته شده است.