مقالات متاآنالیز در پزشکی: توانایی‌ها و محدودیت‌ها

مقدمه با پیشرفت علوم و گسترش تحقیقات پزشکی در نیم قرن گذشته، روش شناسایی بیماری‌ها و مراقبت از بیماران وارد مرحله‌ی جدیدی شده است. تشخیص و درمان بیماری‌ها با روش مبتنی بر شواهد ایجاب می‌نماید که پزشک یافته‌های پژوهش‌های بالینی را با دانش فیزیوپاتولوژی، تجربه‌های پزشکی، ویژگی‌ها و یافته‌های هر بیمار برای مراقبت بهتر به کار گیرد.1 برخی از پژوهش‌گران بر این عقیده‌اند که بهترین شواهد از مقالات مروری سیستماتیک در تمام مطالعات پژوهشی و در تمام زمینه‌ها حاصل می‌شود،2 بنابراین این مقالات را در بالاترین جایگاه در هرم شواهد علمی قرار می‌دهند (شکل 1). gte vml 1]> مقالات مروری سیستماتیک کارآزمایی بالینی تصادفی کارآزمایی بالینی غیرتصادفی تجربیات و عقاید خبرگان گزارش موارد بیماری تحقیقات مورد شاهدی و کوهورت !vml]-->                    شکل 1- هرم پزشکی مبتنی بر شواهد؛ سطح کیفی شواهد از قسمت پایین که عقاید خبرگان است، به تدریج افزایش می‌یابد و بیشترین کیفیت این شواهد مربوط به مقالات مروری سیستماتیک است. متاآنالیز روشی است که داده‌های پژوهش‌های متعددی را که دارای هدف مشترکی هستند جمع‌آوری، و تجزیه و تحلیل می‌کند تا یک تخمین قابل اعتمادی را از میزان اثر بعضی مداخله‌ها و یا مشاهده‌ها در پزشکی ارایه دهد.2  این میزان اثر در پزشکی مهم است تا پزشک متوجه شود آیا مداخله‌ی مورد نظر فایده - اثربخشی بالایی دارد که استفاده از آن برای بیماران توجیه گردد. بدیهی است در روش‌های متاآنالیز با جمع‌آوری داده‌های چند مطالعه، تعداد نمونه‌ها بیشتر و بنابراین دامنه‌ی تغییرات و احتمالات کمتر می‌شود، و امکان اهمیت یافته‌های آماری افزایش می‌یابد. شرایط خاصی که برای انجام متاآنالیز عنوان شده‌اند سبب می‌‌گردد این روش مورد اعتمادتر باشد،3،4 ولی بسیاری از مقالاتی که امروزه به نام متاآنالیز منتشر می‌شوند، شرایط مورد نظر را رعایت نمی‌کنند، بنابراین محدودیت‌های زیادی برای تجزیه و تحلیل، و به کارگیری یافته‌های آن‌ها باید در نظر گرفته شوند.5 در نتیجه این باور که تمام متاآنالیزها و مقالات مروری سیستماتیک بر اساس شکل 1 در راس پزشکی مبتنی بر شواهد قرار دارند ممکن است صحیح نباشد. به علاوه بسیاری از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی که داده‌های آنها مورد استفاده متاآنالیز قرار می‌گیرند طراحی و یافته‌های قابل اعتمادی ندارند.6 در مقاله‌ی حاضر ضمن تاکید بر اهمیت و مورد استفاده بودن مقالات متاآنالیز محدودیت‌های این مقالات مرور می‌شود تا همکاران گروه پزشکی برای مطالعه و به کارگیری این نوع مقالات به این نکات توجه نمایند.     داده‌های اولیه غیرقابل اعتماد بهترین متاآنالیز آن‌گاه ممکن خواهد بود که تمام پژوهش‌هایی که در آن استفاده می‌شود دارای یک هدف اولیه (Primary end point) باشند. این ویژگی را امروزه تعداد اندکی از مطالعات دارند، در زمره‌ی آن‌ها مطالعات وسیع در زمینه پیامد بیماری‌های قلبی ـ عروقی مانند انفارکتوس میوکارد (MI) می‌باشد.7 در حالی که در مورد مرگ و میر از بیماری‌های قلبی ـ عروقی این امر صدق نمی‌کند، زیرا بیمار به هر علت (مانند سرطان) نیز فوت نماید، در بسیاری موارد علت مرگ بیمار قلبی ـ عروقی یادداشت می‌شود و یا مرگ ناگهانی اگر علت دیگری نداشته باشد به طور معمول به عنوان مرگ قلبی ـ عروقی تلقی می‌شود. در یکی از پژوهش‌های اخیر که بررسی پیامدهای قلبی ـ عروقی در داروهای گروه !supportFootnotes]-->[i]GLP1 بوده، داده‌های داروی Sitagliptin از مطالعاتی گرفته شده بود که برای نشان دادن اهمیت دارو در کنترل قند خون و ایمنی عمومی دارو طراحی شده بود و هدف اولیه‌ی آن ایمنی دارو در پیامدهای قلبی ـ عروقی نبود.8 طول مدت پژوهش برخی تلاش کرده‌اند از متاآنالیز برای مواردی استفاده نماید که طول مدت تحقیق در مقالات موجود نمی‌تواند پیامد خاصی را بررسی کند. به عنوان نمونه بیشتر بررسی‌های دیابت که حدود 26 هفته هستند، برای بررسی اثر داروها بر توده‌ی استخوانی ( !supportFootnotes]-->[ii]BMI) و یا شکستگی استخوانی، مدت کافی را ندارند، ولی در متاآنالیز که داده‌های این مطالعات کوتاه مدت رویهم ریخته می‌شود، تعداد کافی شکستگی موجود خواهد بود که آنالیز داده‌ها را ممکن نماید. با این روش به طور نادرست بعضی از داروها برای استئوپروز ایمن شناخته شده‌اند.9 این اشکال در مورد تجمیع مطالعاتی که مدت پیگیری آن‌ها خیلی متفاوت باشد، نیز وجود دارد.10 نمونه‌های مورد بررسی در متاآنالیز باید دقت شود که نمونه‌های مورد بررسی در تمام مطالعاتی که داده‌های آنها مورد استفاده قرار می‌گیرند، شبیه  به هم باشند. به عنوان نمونه در یک مطالعه داده‌های پیامدهای قلبی ـ عروقی در 5 مطالعه در بیماران دیابتی نوع 2 تجمیع شده بود.11 در 4 مطالعه‌ی Accord، 12 Proactive،13 VADT14 و Advance،15 نمونه‌های مورد مطالعه بعد از مدت طولانی از زمان شروع بیماری (بین 8 تا 12 سال از تشخیص دیابت) وارد مطالعه شدند، ولی در مطالعه پنجم که UKPDS 16 بود، بیمارانی که در سه ماه گذشته تشخیص دیابت داشتند انتخاب شده بودند. بنابراین یافته‌های این متاآنالیز را نمی‌توان برای تمام جمعیت‌های دیابتی در نظر گرفت. این نوع مشکل با اعمال آزمون Altman I2 یا  کوکران !supportFootnotes]-->[iii] 17 نیز برطرف نخواهد شد. از سوی دیگر، تجمیع بسیاری از داده‌ها مانند وزن بدن و HbA1c از پژوهش‌های به ظاهر مشابه نیز ممکن است معتبر نباشد. به عنوان نمونه تغییر HbA1c بستگی به میزان پایه‌ی آن دارد و اگر میزان اولیه بالا باشد، کاهش میزان HbA1c به مراتب بیشتر خواهد بود.18 وزن بدن نیز با میزان پایه HbA1c ارتباط دارد، زیرا از دست دادن کالری از راه گلیکوزوری بر تغییرات وزن بدن تاثیرگذار است. مقالات متاآنالیز توانایی تفکیک این امور و تولید یافته‌های معنی‌داری را در این زمینه‌ها ندارند. تجمیع مطالعات با طراحی متفاوت روش‌های مختلف به کار گرفته شده در طراحی کارآزمایی‌های بالینی دارای ارزش یکسان نیستند. یک متاآنالیز که اثر داروهای ضدتیروئید را بر کاهش اثر درمانی ید رادیواکتیو مطالعه نموده، تعدادی از مطالعاتی را که به طور جداگانه اثر متی‌مازول و یا پروپیل‌تیواوراسیل را بررسی نموده بودند، همراه با یک بررسی متمایز که در 2 گروه تصادفی شده به طور همزمان اثر این دارو را مقایسه کرده بود،19 در یک متاآنالیز قرار داد20 و هیچ‌گونه تفاوتی را بین دو دارو نیافت. در حالی که مطالعه‌ی متمایزی19 نشان داده کاهش اثر درمانی ید رادیواکتیو، اگر در گذشته بیماران پروپیل‌تیواوراسیل را مصرف کرده باشند، به مراتب بیشتر از بیمارانی است که با متی‌مازول درمان شده باشند. ارجاع به این مقاله متاآنالیز سبب می‌شود پزشکان به محدودیت عمده‌ی پروپیل‌تیواوراسیل قبل از درمان با ید رادیواکتیو توجه نکنند. استفاده‌ی ناصحیح از داده‌ها و آزمون‌های آماری متعدد به کارگیری آزمون‌های آماری و تجمیع یافته‌های مطالعات متعددی که با اهداف خاصی طراحی شده‌اند، می‌تواند گمراه کننده باشد. به عنوان نمونه اگر چندین متاآنالیز از سرطان‌های اعضای مختلف بدن با یکدیگر تجمیع شوند، ممکن است یافته‌ی غیرمنتظره‌ای مشاهده گردد. به عنوان نمونه در مورد بروز سرطان‌ها با مصرف انسولین گلارژین در بررسی که در داده‌های پایه (Database) کشور سوئد انجام گرفت، سرطان پستان به عنوان یافته آماری با اهمیت تلقی شد،21 ولی در بررسی‌های بعدی به اثبات نرسید. تعداد نمونه‌ها در مواردی که تعداد نمونه‌ها و یا تعداد پیامدها محدود باشد، احتمال شانس حتی در مواردی که نمونه‌ها تصادفی انتخاب شده باشند وجود دارد. چندین مطالعه با تعداد کم نمونه‌ها ممکن است از این اثر مبری نباشند. به عنوان نمونه مطالعه‌ی اولیه‌ای که با یافته‌های 5 داروی مهار کننده DPP-4 انجام گرفت نشان داد این داروها نسبت خطر برای پیامدهای قلبی ـ عروقی را کم می‌کنند، در حالی‌که یکی از آنها که بیشترین تعداد پیامد (161 عدد) را داشت نشان داد که نسبت خطر حدود عدد 1 می‌باشد.22 در حقیقت این یافته به واقعیت نزدیک‌تر است تا نتیجه‌ی متاآنالیز با این مطالعه با 4 مطالعه به کار گرفته شده پس متاآنالیز نتوانست محدودیت‌هایی را که در مطالعات به کارگرفته شده ایجاد گردیده، تصحیح نماید. تمام تمهیداتی که به کار گرفته شده تا این مشکلات را برطرف کنند، ناموفق بوده‌اند. عوامل مهمی در مورد تمام بررسی‌هایی که برای ورود در متاآنالیز انتخاب می‌شوند باید مورد توجه قرار گیرند که مهم‌ترین آن‌ها در جدول 1 آورده شده‌اند.10 جدول 1- برخی از عواملی که باید برای ارزیابی مطالعات متاآنالیز مورد توجه قرار گیرند نکات عمومی تجزیه و تحلیل صحیح آماری انتخاب اهداف نهایی (end points) قدرت مطالعه و طول مدت آن جمعیت مورد مطالعه معرف (Representative) سن، جنس، نژاد، منطقه‌ی جغرافیایی، طول مدت بیماری، شدت بیماری، سایر بیماری‌ها (قبلی، همراه) رژیم‌های درمانی تعداد و تواتر درمان درمان‌های همراه آموزش شرکت کنندگان توانایی و مقبولیت پژوهشگر کاهش تورش داخلی تصادفی کردن و کور کردن مناسب ارایه‌ی یکسان سایر امور مراقبتی جمع کردن سیستماتیک داده‌های معتبر پیامد ارزیابی بدون تورش پیامد تورش‌های مربوط به انصراف و پیگیری نمونه‌ها عدم تورش انحراف از پروتکل کیفیت گزارش گزارش کاملی از تصادفی کردن، کور (Blind) و انصراف بیماران   تعداد مقالات متاآنالیز در سال‌های اخیر به طور تصاعدی افزایش یافته، به طوری که مقالات متاآنالیز در ارتباط با دیابت از 61 در سال 2007 به 223 در سال 2012 افزایش یافتند. با توجه به مطالب یاد شده نتیجه‌گیری می‌شود که متاآنالیز یکی از ابزارهای بسیار مناسب برای تجمیع یافته‌های مطالعات در یک زمینه‌ی پزشکی است، ولی طراحی و انجام آن و نیز در دست بودن مطالعات صحیح و مناسب از مشکلات اصلی متاآنالیزهای کنونـی می‌باشد. سردبیــران و داوران مقالات متاآنالیز باید دقت نمایند که تمام اصول نوشته شده برای انجام یک متاآنالیز صحیح در مقاله منظور شده باشد. صاحبان رسانه باید به عمومی نمودن یافته‌های متاآنالیزها حساسیت نشان دهند و برخلاف آنچه در سال‌های اخیر معمول شده، آن‌ها را به سرعت در دسترس عموم مردم قرار ندهند. پزشکانی نیز که به کار گیرنده‌ی اصلی یافته‌های این نوع مقالات هستند می‌بایست وسواس به خرج دهند، زیرا به کارگیری این یافته‌ها در مراقبت بیماران نیاز به دقت و اتفاق نظر دارد. !supportFootnotes]--> !supportFootnotes]-->[i]- Glucagon-Likepeptide-1 !supportFootnotes]-->[ii]- Body Mass Index !supportFootnotes]-->[iii] -Cochran