TrixX Strukturbasierte virtuelle Suche in Wirkstoffdatenbanken in sublinearer Zeit

Virtuelles Screening ist zu einem integralen und bedeutsamen Bestandteil der modernen Wirkstoffforschung geworden. Strukturbasierte virtuelle Screening-Verfahren analysieren die dreidimensionale Struktur des Zielmoleküls, dessen Funktion beeinflusst werden soll, um in großen virtuellen ScreeningBibliotheken nach Molekülen zu suchen, die hinsichtlich des Zielmoleküls biologisch aktiv sind. In den letzten Jahren haben die Anzahl virtueller ScreeningExperimente sowie die durchschnittliche Größe der Screening-Bibliotheken stetig zugenommen. Pharmazeutische Forschungseinrichtungen sind dem hohen Rechenbedarf durch Einsatz moderner Computer-Hardware und massiver Parallelisierung begegnet. Softwareseitig wurden jedoch kaum Fortschritte bei der Effizienz der eingesetzten Algorithmen gemacht. Heutige strukturbasierte Screening-Werkzeuge basieren in der Regel auf sequenziellen Verarbeitungsstrategien, bei denen alle Moleküle einer Screening-Bibliothek nacheinander bewertet werden, so dass sich insgesamt eine lineare Laufzeit in den Anzahl der zu untersuchenden Moleküle ergibt. Im Rahmen dieser Dissertation wurde ein neuartiges Paradigma für die strukturbasierte Wirkstoffsuche entwickelt, welches erstmals eine sublineare Laufzeit in der Anzahl der zu untersuchenden Moleküle ermöglicht. Dieses Paradigma wurde prototypisch in einem Softwarewerkzeug (TrixX) umgesetzt und erfolgreich in Screening-Experimenten für elf Zielproteine mit hoher therapeutischer Relevanz angewendet. TrixX ist bis zu 60-mal schneller als das sehr verbreitete molekulare Docking-Werkzeug FlexX, welches in der Arbeit als Vergleichsmaßstab verwendet wurde. Im Gegensatz zur sequentiellen Verarbeitung aller Moleküle bei bestehenden Verfahren besteht das in TrixX umgesetzte Paradigma darin, zunächst die Struktur und die physikochemischen Eigenschaften der Bindetasche zu analysieren und dann gezielt Moleküle mit dazu komplementären Eigenschaften aus einem Katalog zu identifizieren. Der Katalog ordnet alle Moleküle eines Screening-Experiments nach ihren geometrischen und physikochemischen Eigenschaften. Der Katalog ist in einem relationalen Datenbanksystem mit indizierten Zugriffstabellen realisiert, um effiziente Suchanfragen zu ermöglichen. Zentrales Element des Katalogs ist ein hochselektiver Moleküldeskriptor, der die funktionellen Gruppen des Moleküls, ihren paarweisen Abstand, ihre bevorzugten Wechselwirkungsrichtungen sowie die Lage sterischer Masse beschreibt. Bis auf die Lage sterischer Masse werden die Moleküle nach all diesen Eigenschaften in einem B-Baum sortiert.