در این رساله، فعالیت داروها بر اساس ساختار پروتئین هدف و برهمکنش داروها با آن و سپس محاسبه توصیف کننده های دارو و ساخت یک مدل ریاضی بین فعالیت دارو و توصیف کننده ها (qsar) پیش بینی شد. در این رابطه ساختار سه بعدی پروتئین مورد نیاز بود. در مواردی که ساختار کریستالی پروتئین موجود نبود جهت پیش بینی ساختار سه بعدی آن از روش مدل سازی همسانی(homology modeling) استفاده شد. شبیه سازی دینامیک مولکولی ساختار سه بعدی پروتئین را در محیط آبی که شبیه به محیط سلول می باشد فراهم نمود و از داکینگ مولکولی برای بررسی برهمکنش های موثر و محاسبه انرژی آزاد اتصال بین دارو و پروتئین استفاده شده است. در بخش اول رساله، با استفاده از مدل سازی همسانی و شبیه سازی دینامیک مولکولی ساختار سه بعدی گیرنده گاما آمینوبوتیریک اسید gabaa ?5)) پیش بینی شد. مطالعات داکینگ مولکولی نشان داد که برهمکنش ?-? بین اسید آمینه های فنیل آلانین و تیروزین با مشتقات بنزودیازپین، نقش مهمی در تعیین فعالیت این داروها دارند. توصیف کننده های مولکولی برای داروهای برهمکنش داده شده با پروتئین محاسبه شدند. نتایج مد ل سازی نشان داد که qsar مبتنی بر ساختار نسبت به qsar مبتنی بر لیگاند قابلیت پیش بینی بهتری دارد. در بخش دوم، مکانیسم اتصال مشتقات نفتالن و غیر نفتالن به سیتوکروم p450 2a6 (cyp2a6) مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات داکینگ مولکولی نشان داد برهمکنش ?-? مهارکننده ها با cyp2a6 می تواند بطور موثری فعالیت این آنزیم را مهار کند. بررسی توصیف کننده ها نشان داد الکترونگاتیویته، قطبش پذیری و مساحت سطح قطبی بر فعالیت مهارکننده ها موثر می باشند. در بخش سوم، توصیف کننده های داکینگ مولکولی از برهمکنش های موثر بین آنزیم استیل کولین استراز (ache) و مشتقات پیریمیدین محاسبه شدند. توصیف کننده های انتخاب شده نشان داد که برهمکنش های کاتیون-?، آبگریزی، انرژی آزاد پیچشی و مجموع انرژی الکترواستاتیک بین اتم های دهنده پیوند هیدروژنی با نیتروژن باعث افزایش فعالیت مهارکننده ها و تعداد تماس های اتم های پذیرنده پیوند هیدروژنی با اتمهای نیتروژن باعث کاهش فعالیت مهارکننده ها می شود. در نهایت مشخص شد توصیف کننده های داکینگ مولکولی، نتایج قابل تفسیری راجع به مکانیسم اتصال مهارکننده ها در اختیار قرار می دهند. در بخش چهارم، مکانیسم اتصال داروی آمودیاکین به سرم آلبومین انسانی مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات داکینگ مولکولی نشان داد که پیوند هیدروژنی آمودیاکین با اسیدآمینه gln196 نقش مهمی در اتصال این دارو به پروتئین دارد. فاصله بین آمودیاکین و trp214، 6/4 آنگستروم محاسبه شد که خاموش شدن فلورسانس را در حضور این دارو تایید کرد. انرژی آزاد گیبس اتصال 58/29- کیلوژول بر مول و ثابت اتصال 105×43/1 بر مول محاسبه شد. نتایج بدست آمده از داکینگ مولکولی مطابقت بسیار خوبی با مقادیر تجربی گزارش شده داشت. در بخش پنجم، ساختار پی-گلیکوپروتئین توسط مدل سازی همسانی و شبیه سازی در غشاء لیپیدی و آب تهیه شد. مهارکننده های مختلف پی-گلیکوپروتئین به این ساختار و آنزیم cyp3a4 برهمکنش داده شدند. نتایج نشان داد با افزایش فعالیت مهارکننده ها به پی-گلیکوپروتئین، فعالیت نسبت به cyp3a4 نیز افزایش می یابد. بررسی برهمکنش ها نشان داد مهارکننده هایی نسبت به cyp3a4 فعالیت کمتری دارند که برهمکنش هیدروفوب و الکترواستاتیک کمتری با این آنزیم داشته باشند. در بخش ششم این رساله، داروهای جدیدی طراحی شدند که همزمان بر دو پروتئین هدف موثر باشند. جهت طراحی این داروها که بر دو پروتئین ache و آمین اکسیداز حساس به سمی کاربازید (ssao/vap-1) برای درمان آلزایمر و بیمارهای التهابی موثر باشند، از روش طراحی دارو مبتنی بر قطعات مولکولی (fragment) استفاده شد. برای تهیه قطعات مولکولی از مهارکننده های گزارش شده برای هر دو آنزیم استفاده شد. قطعات مولکولی با آنزیم ها برهمکنش داده شد و موثرترین آنها با هم ترکیب شده و در نهایت 121 ترکیب جدید طراحی گردید. نتایج داکینگ مولکولی و خواص فیزیکوشیمیایی داروهای طراحی شده نشان داد که از بین این داروها، 4 دارو توانایی مهار همزمان آنزیم های ache و ssao/vap-1 را دارند.

چکیده ندارد.