سیستم های هیستامینرژیک و اپیوئیدی در پردازش محیطی موضعی، نخاعی و فوق نخاعی درد دخالت می کنند. قشر سینگولیت قدامی، به عنوان یک ناحیه مهم قشر مغز، در پردازش درد شرکت میکند. در مطالعه حاضر اثر تزریق جداگانه و توأم عوامل هیستامینرژیک و اپیوئیدی به داخل قشر سینگولیت قدامی بر رفتار های درد فرمالینی کف پائی بررسی شد. رفتار حرکتی حیوانات با استفاده از آزمون میدان باز (open-field test) سنجیده شد. رفتارهای درد شامل مدت زمان لیسیدن و گازگرفتن پنجه پا و تعداد تکان های رفلکسی پا در فواصل 5 دقیقه ای متوالی برای مدت 60 دقیقه ثبت شد. تزریق جداگانه هیستامین و مرفین (آگونیست گیرنده اپیوئیدی) در مقادیر مشابه 25/0، 1 و 4 میکروگرم/ناحیه و تزریق توام هیستامین و مرفین در مقدار کم (063/0 میکروگرم/ناحیه از هرکدام) و مقدار زیاد (1 میکروگرم/ناحیه از هرکدام) بدون ایجاد اثر بر مرحله اول، مدت زمان لیسیدن و گاز گرفتن پنجه پا و تعداد تکانه های رفلکسی پا را در مرحله دوم به طور معنی دار کاهش دادند. تزریق مپیرامین (آنتاگونیست گیرنده h1 هیستامین) در مقدار 2 میکروگرم/ناحیه به تنهائی رفتارهای درد را تغییری نداد ولی تزریق آن قبل از تزریق هیستامین (1 میکروگرم/ناحیه) از کاهش رفتارهای درد ناشی از هیستامین جلوگیری کرد. تزریق مپیرامین در مقدار 8 میکروگرم به ناحیه، به تنهائی موجب کاهش رفتارهای درد شد ولی از کاهش درد ناشی از تزریق هیستامین (4 میکروگرم/ناحیه) جلوگیری نکرد. تزریق رانیتیدین (آنتاگونیست گیرنده h2 هیستامین) در مقادیر 2 و 8 میکروگرم/ناحیه به تنهایی رفتارهای درد را تغییر نداد در حالی به ترتیب از کاهش رفتارهای درد ناشی از تزریق هیستامین (1 و 4 میکروگرم/ناحیه) جلوگیری کرد. تزریق تیوپرامید (آنتاگونیست گیرنده h3 هیستامین) در مقادیر 2 و 8 میکروگرم/ناحیه، به تنهائی موجب کاهش رفتارهای درد شد وبه ترتیب کاهش رفتار درد ناشی از تزریق هیستامین (1 و 4 میکروگرم/ناحیه) را افزایش داد. تزریق نالوکسان در مقادیر 1 و 4 میکروگرم/ناحیه، به تنهائی شدت درد را تغییر نداد ولی پیش تزریق آن (4 میکروگرم/ناحیه) از کاهش درد ناشی از تزریق مرفین (4 میکروگرم/ناحیه)، هیستامین (4 میکروگرم/ناحیه) و تیوپرامید (8 میکروگرم/ناحیه) جلوگیری کرد. پیش تزریق مپیرامین و رانیتیدین در مقدار مشابه 2 میکروگرم/ناحیه از کاهش درد ناشی از تزریق مرفین (1 میکروگرم/ناحیه) جلوگیری کرد، در حالی که کاهش درد ناشی از تزریق مرفین (1 میکروگرم/ناحیه) با تزریق قبلی تیوپرامید (2 میکروگرم/ناحیه) افزایش یافت. به جز مپیرامین (8 میکروگرم/ناحیه) بقیه داروها بر فعالیت حرکتی اثر نگذاشتند. نتایج مطالعه حاضر برای هیستامین و مرفین در سطح قشر سینگولیت قدامی اثرات کاهش دهنده درد را نشان دادند. تزریق توام هیستامین و مرفین اثر ضد دردی برجسته تری از تزریق به تنهائی آن ها ایجاد کرد. گیرنده های h2 و h3 و تا حدودی گیرنده های h1 اثر کاهش دهنده درد هیستامین را در قشر سینگولیت قدامی میانجی گری کردند. هر سه نوع گیرنده هیستامین در عمل کاهش دهنده درد مرفین دخالت کردند وگیرنده اپیوئیدی در عمل کاهش دهنده درد هیستامین شرکت نمودند.