با روی کار آمدن سلسله صفوی هرچند وضعیت مسیحیان بومی ایران به لحاظ شرایط اجتماعی و سیاسی تغییر چندانی ننمود، لیکن به لحاظ مذهبی در این دوره تحول بسزایی در کلیسای نستوری ایران به وجود آمد. بخشی از نستوریان ایران به دلیل موروثی شدن مقام پاتریارکی و نیز به جهت متحدشدن با کلیسای کاتولیک رومی از این کلیسا جدا شده و شاخه جدیدی به وجود آوردند که به کلیسای کلدانی کاتولیک معروف گردیدند.در زمان سلطنت شاه عباس اول، ارامنه جلفای نخجوان و دیگر مناطق به همراه گرجیان به مناطق مختلف سرزمین ایران کوچانده شدند. مهم¬ترین محل سکونت ارامنه، جلفای اصفهان بود که به دستور شاه عباس اول و با حمایت¬های مالی و سیاسی وی شکل گرفت. ارامنه جلفای اصفهان از حمایت ویژه شاه عباس اول و تا حدودی جانشینان او در اجرای مراسم و آیین¬های مذهبی و نیز ساخت کلیساها برخوردار بودند. تجار ارمنی نقش ویژه¬ای در تجارت ایران در سده¬های هفدهم و هجدهم میلادی ایفا نمودند. گرجیان در امور لشکری و دیوانی به عنوان عنصر سوم (قزلباشان ترکمان، ایرانیان تازیک، گرجیان) وارد گردیده و سپس بر مصادر امور حاکم گردیدند.هیأت¬های تبشیری کاتولیک به منظور متحدساختن ارامنه و گرجیان با کلیسای کاتولیک رومی و نیز تبلیغ در میان غیرمسیحیان به ایران وارد گردیدند. با توجه به شرایط سیاسی مابین دول اروپایی و امپراتوری عثمانی و سخت¬گیری سلاطین عثمانی بر سفیران دول اروپایی، این کشورها ناگزیر به استفاده از مبلغین مذهبی برای انجام امور سیاسی بودند. لذا برخی از مبلغین کاتولیک علاوه بر امور مذهبی به عنوان سفیر کشورهای اروپایی در ایران فعالیت می-نمودند.