امروزه استفاده از نانوتکنولوژی در سیستم های نوین دارورسانی روز به روز در حال گسترش است، چراکه در حال حاضر بیش از 90 درصد تمام مواد جدیدی که خواص درمانی دارند دارای مشخصات فارماکوکینتیک و زیست دارویی ضعیفی هستند. در این پژوهش نانولیپوزوم از میان سیستم های متعدد نانوحامل دارویی به سبب مزیت هایش مورد بررسی قرار گرفته است. از نقطه نظر بارگذاری داروها، لیپوزوم قادر به درون گیری و حمل داروهای آب دوست و آب گریز می باشد و می توان از آن برای طیف وسیعی از داروهای آب دوست و آب گریز بهره جست. یکی از مزایای تزریق پروتئین ترکیب شده با لیپوزوم ها، کاهش تخریب پروتئولیتیک (آنزیمی) در مکان تزریق است. در تهیه لیپوزوم اکثر پارامترهای کیفی در اکثر روش ها مورد بررسی قرار گرفته اند اما پارامترهای کمی و عملیاتی که بیشتر برای بهینه سازی پایداری لیپوزوم تولیدی مورد ارزیابی قرار می گیرند کم تر مورد توجه بوده اند. از طرف دیگر، کارایی مناسب و بهینه بودن سامانه های دارورسانی نیز از اهمیت بسیار بالایی برخوردار است. در نتیجه باید بهترین نوع حامل لیپوزومی را هم از لحاظ پارامترهای ساختاری و هم روش تولید مناسب و ترکیبات مورد استفاده انتخاب کنیم. علاوه بر این، سامانه رهایش دارو از آن ها باید به گونه ای طراحی شود که نرخ تراوش دارو در حین فرایند انتقال به حداقل ممکن رسیده و در عین حال در محل هدف این رهایش به سادگی صورت پذیرد. جهت رسانش کنترل شده فاکتور رشد سلول اندوتلیال(vegf) به منظور القاء رگ زایی، از روش های گوناگون نظیر پایدارسازی و تثبیت فاکتورهای رشد بر روی داربست پلیمری از جنس مواد زیستی و یا نانوکپسول های حاوی فاکتورهای رشد استفاده می شود. بر این اساس در این پژوهش هدف آن است که فرمولاسیون نانولیپوزوم های تولید شده برای کپسوله کردن مواد دارویی با حداکثر پایداری بهینه شود به طوری که بتوان به خوبی نرخ رهایش دارو (vgef) را برای بهبود رگ زایی و افزایش تکثیر سلول های اندوتلیال کنترل کرد. فرمولاسیون نانولیپوزومی با ترکیب درصد مولی (2 = mpeg2000-dspe : 15 = chol :83 = dppc) و میزان ساکارز 6 برابر مقدار کل لیپید به عنوان فرمولاسیون مناسب و پایدار بدست آمد که از نظر اندازه ذرات (nm 117)، پتانسیل زتای(mv 04/8) و دمای عبور فازی در محدوده °c40 جهت بارگذاری هورمون رشد سوماتروپین و فاکتور رشد (vegf) در نظر گرفته شد. راندمان کپسوله کردن پروتئین سوماتروپین بارگذاری شده در فرمولاسیون نانولیپوزومی نهایی، حدود %97 محاسبه گردید، همچنین اندازه نانولیپوزوم های محتوی هورمون رشد بعد از یک هفته اندازه گیری در حدود nm134 می باشد، این امر حاکی از آن است که بعد از یک هفته، توزیع اندازه ذرات تغییری نکرده و نیز توده سازی ایجاد نشده است. همچنین میزان داروی رهاسازی شده بصورت خیلی آهسته و کنترل شده بعد از گذشت زمان در دمای °c 37 بسیار پایین است. بطوریکه بعد از سه هفته میزان سوماتروپین کل رهاشده برابر با ng/ml 17/1838، در واقع حدود 5 درصد از میزان داروی کپسوله شده اولیه رها شده است. همچنین از نتایج مربوط به تشخیص روش رنگ سنجی (mtt) در محیط کشت سلول های اندوتلیال مشخص شد که با افزودن حجم های یکسان از هومورن رشد سوماتروپین و فاکتور رشد در ترکیب با محیط کشت رشد سلولی(dmem) و یا فرم نانولیپوزومی در فاصله زمانی مختلف در طول 2 روز، میزان جذب سلولی نسبت به محیط کشت بدون این فاکتورهای رشد افزایش پیدا کرده است.

بتا 1-3 گلوکان به عنوان یک عامل ایمنومدولاتور شناخته شده است که قادر است با اتصال به رسپتورهای ویژه ای که بر روی سلول های سیستم ایمنی دارد، موجب فعالیت آن سلول ها و متعاقب آن فعالیت ضد توموری گردد. زمانی که بتا -1-3 گلوکان به همراه داروهای شیمی درمانی تجویزگردد، برایند اثر ضد توموری افزایش داشته و موجب تسریع درمان تومور می گردد. در تحقیق حاضر یک سیستم داروئی هدفمند در ابعاد نانو ساخته شده است که جنس حامل آن بتا 1-3 گلوکان موجود در دیواره قارچ کاندیدا آلبیکنس است. داروی دکسوروبیسین توسط این سیستم به صورت هدفمند توسط آنتی بادی تراستوزوماب به سمت سلول های her?+ حمل می گردد. نانوذرات نشان دار شده توسط آنتی بادی، دارای قدرت جذب بالاتری نسبت به نانوذرات نشان دار نشده به درون سلول های her?+ می باشد و به دنبال آن قدرت سلول کشی بالاتری در شرایط in vitro و in vivo دارد. بتا 1-3 گلوکان ابتدا توسط لینکر سوکسینیک انهیدرید به دکسوروبیسین اتصال کووالانت برقرار نموده و سپس با افزودن شاخه های پلی اتیلن ایمین بار سطجی را به حدود 18+ رسانده تا جذب بالایی به سلول توموری داشته باشد. نانوذرات توسط سونیکاتور به صورت خود تجمعی ساخته شده و نهایتاً توسط آنتی بادی تراستوزوماب نشان دار گردید. کانژوگه حاصل ( glu-dox) توسط (ft-ir)، (1h-nmr) و (dsc) تأیید گردید. مطالعه میکروسکوپ الکترونی نیز نانوذرات گرد با سطح صاف و اندازه 160 نانومتری را تأئید نمود. مطالعه چگونگی آزاد شدن دارو از نانوذرات در in vitro نشانگر قدرت بالای نگهداری نانوذرات حاوی داروی کانژوگه نسبت به نوع غیر کانژوگه بود. نتایج ; in vivo که پس از گذشت 35 روز از توموری و درمان نمودن موش های ماده balb/c توسط گروه های مختلف نانوذره و کنترل بدست آمد، بیانگر افزایش قدرت ایمنی ذاتی و اکتسابی موش های گیرنده نانوذرات بود که در این فرایند نانوذرات نسبت به دارو ها به عنوان گروه های کنترل، از اندیکس طحال بالاتر و میزان ifn-? و tnf-aبالاتر و کاهش در سطح il-? و کاهش بیشتر حجم تومورهای تجربی، برخوردار بود که نتایج پاتولوژیک نیز موید میزان بالای آپوپتوز و نکروز در محل تومور موش های گیرنده نانوذرات با میزان بتا1-3گلوکان بالاتر بودند. لذا سیستم داروئی طراحی شده در درمان هدفمند سرطان که با افزایش ایمنی ضد توموری همراه است، بسیار امید بخش جلوه نموده است.

امروزه سرطان یکی از شایع ترین بیماری ها در جهان می باشد. با این حال متاسفانه هنوز داروی ایده¬آل برای درمان سرطان کشف نشده است، که بتواند بدون آسیب زدن به بافت¬ها و سلول های سالم، سلول¬های سرطانی را از بین ببرد.کورکومین از جمله مواد طبیعی کم خطر و ایمنی است که خواص ضد سرطانی آن به اثبات رسیده است. کورکومین دارای فعالیت¬های فارماکولوژیکی فراوانی است کورکومین دارای خواص ضد سرطانی بسیار قوی می¬باشد. این ماده از شروع تشکیل تومور، متاستاز، رگ زایی و پیشرفت سرطان جلوگیری می¬کند. طبق طبقه بندی سازمان بین المللی سرطان، کورکومین جزء سومین نسل داروهای ضدسرطان دسته بندی شده است، و همچنین موسسه بین المللی سلامت، کورکومین را به عنوان ماده¬ی ضدسرطان و ضد موتاژن معرفی کرده است. با وجود خصوصیات فوق العاده ی کورکومین در درمان بیماری¬های مختلف، خصوصا سرطان، متاسفانه کاربرد بالینی این دارو به دلیل محلولیت بسیار کم در آب (10-20 µg/ml)، جذب بافتی ضعیف و متابولیسم سریع محدود شده است و نیاز شدیدی به استفاده از یک حامل مناسب و یک فرمولاسیون کارامد برای این مولکول دارویی احساس می¬شود. آلبومین انسانی و پروتئین های خانواده ترانسفرین از جمله حامل هایی هستند که در مطالعات مختلف برای داروها، هورمون ها، پروتئین ها وغیره به کار گرفته شده اند. مطالعات نشان داده اند که ماکرومولکول هایی نظیر آلبومین، گلوبولین و پلیمرهای سنتتیک با مکانیسم enhance permeation and retention effect (epr) به صورت قابل ملاحظه ای در بافت های سرطانی تجمع پیدا می کنند، زیرا در این بافت ها نفوذپذیری عروق زیاد شده و زمان حفظ و نگهداری ماکرومولکول ها در بافت های بین سلولی سرطانی به دلیل گرفتگی عروق لنفاتیک زیاد می شود. هم چنین، یکی دیگر از مزیت های کانژوگاسیون با ماکرومولکول ها این است که رفتار فارماکوکینتیکی دارو بهبود پیدا می کند. به علاوه دارو از مکانیسم های سلولی که باعث مقاومت دارویی می شوند نیز رهایی می یابد. از دیگر مزیت های حامل های پروتئینی می توان به نقش به سزای آن ها در دارو رسانی هدفمند فعال از طریق رسپتورهای بیان شده در سطح سلول ها اشاره کرد. در این تحقیق ابتدا فرم کانژوگه کورکومین با یک حامل پروتئینی مناسب از خانواده ترانسفرین تهیه شد. کانژوگه حاصله سپس با استفاده از لوله های آمیکون و دیالیز، خالص سازی گردید. در مرحله بعدی، فرم آزاد و کانژوگه دارو با استفاده از روش¬های کروماتوگرافی و اسپکتروفتومتری و همچنین ارزیابی میزان انباشت دارو تعیین مشخصات گردیدند. مطالعات صورت گرفته نشان داد که بالاترین میزان کانژوگاسیون زمانی به دست می آید که در حین سنتز ترکیب کانژوگه، مقدار مولی کورکومین، 40 برابر مقدار مولی لاکتوفرین محاسبه و انتخاب شود. برای بررسی خواص فیزیکو شیمیایی لاکتوفرین، پس از انجام واکنش کانژوگاسیون از آزمایش sds-page استفاده گردید. در بررسی داده های حاصل از sds-page test این نتیجه حاصل گردید که، وزن مولکولی لاکتوفرین پس از کانژوگاسیون تغییری حاصل نکرده است که می تواند مبین این مطلب باشد که خصوصیات فیزیکوشیمیایی لاکتوفرین پس از کانژوگاسیون دست نخورده باقی می ماند. نتایج حاصل از بررسی اندازه ذره ای ساختار کانژوگه شده نشان داد که اندازه ذره ای ساختارهای حاصله حدود 165 نانومتر می باشد. همچنین نتایج حاصل از بازیابی پروتئین نشان داده است که درصد بازیابی پروتئین در نسبت های مولی کمتر، بالاتر و در نسبت های مولی بیش تر کمتر است.

بروسلا یک انگل داخل سلولی اختیاری که قابلیت بقا داخل سلولهای فاگوسیتیک میزبان را دارا می باشد. پاکسازی بروسلا ها با فعال شدن ماکروفاژها به واسطه ایمنی سلولی وابسته به لمفوسیت های نوع th-1 انجام می شود. lps بروسلا مهمترین فاکتور بیماریزایی آن محسوب می شود و ساختار ops از مولکول lps بیشترین نقش را در بیماریزایی و بقای داخل سلولی باکتری دارد. برای ایجاد ایمنی علیه lps بروسلاهای صاف، بخش core نیز به صورت کامل می بایستی وجود داشته باشد. بنابراین در آنتی ژن هایی که به عنوان کاندیدای واکسن استفاده می شوند می بایستی از lps دتوکسیفای شده (d-lps) استفاده شود که هم بخش زنجیره ops و هم بخش core در آن موجود می باشد. با کانجوگه کردن d-lps بروسلاهای صاف و پروتئین هایی که قدرت تحریک سیستم ایمنی را داشته باشند می توانیم پاسخ های حفـاظتی قــابل ملاحظه ای علیه پلی ساکارید در میزبان ایجاد نماییم. کانجوگه d-lps باکتری با یک پروتئین سطحی موضوع این پروژه می باشد. پروتئین سطحی 31 کیلودالتونی بروسلا به صورت نوترکیب در وکتور pet28a(+) تهیه و به شکل کانجوگه به عنوان حامل لیپوپلی ساکارید دتوکسیفیه استفاده شد. استفاده از پلیمر های قابل تجزیه طبیعی به صورت ذراتی در مقیاس نانو و میکرو به عنوان حامل دارو و واکسن در افزایش کارایی درمان دارویی بیماری های مختلف و واکسیناسیون رو به افزایش است. برای حمل آنتی ژن های موضوع این پروژه از plga استفاده شد. همراهی به صورت مخلوط و یا کانجوگه d-lps به صورت تنها یا به شکل ذرات نانو ایمنی قابل توجهی علیه پلی ساکارید در سطح سایتوکاین، ایمونوگلوبین و مواجهه با باکتری بیماریزا ایجاد نمود.

متابولیت های باکتری ها می تواند به عنوان ترکیبات دارویی جایگزین در درمان سرطان استفاده شود. امروزه باکتری ها به عنوان کاندید درمانی سرطان مورد توجه قرار گرفته اند. هدف این مطالعه ¬بررسی میانکنش نانوذرات کیتوزان حامل پروتئین نوترکیب hp-nap هلیکوباکترپیلوری بر مدل سرطانی سینه در شرایط آزمایشگاهی و مدل حیوانی بود. پروتئین نوترکیب hp-napa با استفاده از کروماتوگرافی میل ترکیبی با رزین نیکل تخلیص شد. نانوذرات کیتوزان حامل پروتئین نوترکیب hp-nap با روش ژل شدن یونی تهیه گردید. بار الکتریکی نانوذرات با زتا سایزر و سایز آنها با دستگاه dls و میکروسکوپ الکترونی تعیین گردید. جهت بررسی اثر سیتوتوکسیسیتی ترکیبات مورد مطالعه، سلول های سرطانی سینه رده 4t1 با غلظت های مختلف نانوذرات کیتوزان، پروتئین نوترکیب hp-nap، نانوذرات کیتوزان حامل پروتئین نوترکیب hp-nap هلیکوباکترپیلوری تیمار شدند. بقای سلولها با تست mtt سنجیده شد. در موش های نژاد balb/c در طی دو هفته بعد از تزریق تومور ایجاد و سپس گروه های مختلف موشی با نانوذرات کیتوزان، پروتئین نوترکیب hp-nap، نانوذرات کیتوزان حامل پروتئین نوترکیب hp-nap و pbs تیمار شدند. پس از سه هفته موش ها به روش اخلاقی کشته شدند و بافت کلیه، کبد، ریه، طحال و تومور جدا گردید. میزان تکثیر لنفوسیت های طحالی و سنجش سایتوکین ها با روش الیزا ارزیابی شد. برای بررسی آپوپتوز بافت توموری، از تست تانل استفاده شد. بیان ژن های mmp-9 و vegf با روش real time pcr مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج تست mtt بعد از 24 ساعت نشان داد که نانوذرات کیتوزان، پروتئین نوترکیب hp-nap، نانوذرات کیتوزان حامل پروتئین نوترکیب hp-nap هلیکوباکترپیلوری در غلظت های بالا بر روی سلول های سرطانی سینه 4t1 دارای اثر سیتوتوکسیک می باشد. نتایج فلوسیتومتری وقوع آپوپتوز را تایید کرد. مهار متاستاز با تست خراش در چاهک تایید شد. تکثیر لنفوسیتی و ترشح ifn-? افزایش قابل توجهی را در گروههای تیمار شده با پروتئین نوترکیب hp-nap، نانوذرات کیتوزان حامل پروتئین نوترکیب hp-nap در مقایسه با گروه کنترل نشان می داد (p<0.05). نتایج تست تانل جهت بررسی آپوپتوز در مورد بافت توموری در سه گروه مورد مطالعه، مثبت بود. آنالیز آماری با (p<0.001) بیانگرآن بود که در هر سه گروه تیمار، منجر به کاهش بیان ژن های mmp-9 و vegf در مقایسه با گروه کنترل شده است. لذا این نانوذرات حامل hp-nap ممکن است با تغییر تولید سیتوکینها و افزایش فعالیت تومورسیدالی سیستم ایمنی منجر به کاهش رشد تومور در موش شده باشند.

چکیده ندارد.

نانوذرات جامد لیپیدی موم زنبور عسل و موم کارنائوبا بارگذاری شده با داروی کتوپروفن و ترکیبی از لسیتین تخم مرغ و تووین 80 به عنوان پایدار کننده با استفاده از روش میکروامولسیون سازی تهیه شدند. اندازه متوسط ذرات، میزان توزیع پراکندگی ذرات، پتانسیل زتا، درصد داروی به دام افتاده و بارگذاری شده در ذرات به ترتیب در محدوده (150-65) نانومتر، (0.35-0.17)، ((19-) - (15-)) میلی ولت، (98-95) % و (12-9.5) % بود. آزمون های آماری نشان داد مقدار و ترکیب مواد فعال سطحی و لیپید های سازنده ساختار ذرات اثر های معنی داری بر خواص ذرات تولیدی ایجاد می کند. بررسی تأثیر پارامتر های تولید از قبیل زمان همگن سازی و سرعت همگن سازی بر روی نمونه ای با داروی افزوده شده معین نشان داد که افزایش زمان همگن سازی از 5 به 15 دقیقه باعث افزایش اندازه ذرات از 82 به 150 نانومتر و افزایش سرعت همگن سازی از 11000 به 24000 رادیان بر دقیقه باعث کاهش اندازه ذرات از 108 به 82 نانومتر شد. با افزایش مقدار داروی افزوده شده در همگن سازی 24000 رادیان بر دقیقه از 0.5 به 1.5 درصد وزنی به حجمی، درصد داروی به دام افتاده تغییری نکرد اما همانگونه که قابل انتظار بود درصد داروی بارگذاری شده و اندازه ذرات به ترتیب از 10.7 به 26.6 % و 82 به 116 نانومتر افزایش یافت. مطالعه ترموگرام های گرماسنجی روبشی تفاضلی (dsc) نشان داد که کتوپروفن به صورت مولکولی در نانوذرات بارگذاری شده و ساختار بلوری ندارد. نمونه هایی با 50% موم کارنائوبا ساختار بلوری چند شکلی به وجود آوردند در حالی که با افزایش مقدار این موم در ماتریس لیپیدی درجه بلوری سامانه در زمان ذخیره سازی ذرات افزایش پیدا کرد و ساختار بلوری به تدریج به فرم پایدار تبدیل شد. نمودار های به دست آمده از آزمایش های برون تنی رهایش دارو از نانوذرات دارای مقادیر متفاوت از موم کارنائوبا نشان داد با افزایش مقدار این موم در ماتریس لیپیدی رهایش دارو کندتر می شود. مدل سازی رفتار رهایشی دارو از ذرات با استفاده از معادله توانی تأیید کرد که رهایش دارو با مدل رهایشی نفوذ فیک مطابقت دارد.

چکیده ندارد.

تجویز خوراکی دارو، در طی قرون ، اصلی ترین راه دارو رسانی می باشد. به همین جهت سیستمهای دارورسانی خوراکی زیادی گسترش یافته اند و فعالیتهای زیادی برای بهبود این سیستم ها، صورت می گیرد. یکی از این فعالیتها، تهیه شکلهای دارویی ‏‎s.r‎‏ (‏‎sustained release‎‏) یا ‏‎c.r‎‏ (‏‎controlled release‎‏) می باشد که با طولانی کردن آزادسازی دارو، باعث از بین رفتن، افزایش و کاهش غلظت دارو در بدن متعاقب تجویز دوزهای مکرر می شوند. این اشکال علاوه بر کاهش تعداد دوزهای تجویزی مزایای بسیار دیگری نیز دارند. یکی از مهمترین عوامل محدودکننده در تهیه سیستم های دارورسانی آهسته رهش خوراکی ، مدت اقامت شکل دارویی در دستگاه گوارش می باشد. با افزایش مدت انتقال دارو در دستگاه گوارش ، مقدار بیشتری دارو فرصت جذب خواهد یافت و فراهمی زیستی آن افزایش می یابد. یکی از روشهای طولانی کردن زمان اقامت دارو در معده ، ایجاد اشکال دارویی شناور شونده در معده می باشد. این سیستم ها دارای دانسیته ای کمتر از مایعات معده بوده و بنابراین بدون تاثیر بر سرعت تخلیه سایر مواد از معده و یا تغییر در فیزیولوژی معده برای مدت طولانی در معده شناور می مانند. در حالیکه سیستم در معده شناور است ، دارو با یک سرعت مطلوب از آن آزاد می شود.در این پروژه از رزینهای تعویض کننده آنیونی ، جهت تهیه میکروکپسول شناور شونده در معده استفاده گردید و از داروی دیکلوفناک سدیم نیز بعنوان مدل استفاده گردید.سپس سیستم تهیه شده در ‏‎in vitro‎‏ و ‏‎invivo‎‏ مورد ارزیابی قرار گرفته است.

داروی مزالامین یک داروی ضدالتهاب موضعی است که با مهار سنتز پروستاگلندینها در درمان بیماریهای التهابی کولون استفاده می شود.در مصرف خوراکی ،این دارو به مقدار زیادی در قسمت بالای دستگاه گوارش جذب می شود و از طرفی دیگر دوز بالای این دارو درمان بیماریهای التهابی کولون که موجب نیاز به تکرار مصرف این دارو می شود سبب بروز مشکلاتی در دارودرمانی می گردد.

پوست بعنوان یکی از بزرگترین و مهمترین بافت های بدن دارای اعمال مختلفی همچون محافظت بدن در مقابل محرکهای فیزیکی و شیمیایی ، تنظیم درجه حرارت بدن، دریافت حسی از محیط اطراف و برخی اعمال متابولیکی می باشد. این بافت به دلیل وسعت بسیار زیاد و تماس مستقیم با عوامل محیطی ، با مشکلات زیادی همچون بیماریهای پوستی و عفونت های ثانویه ناشی از صدمات پوستی مانند زخم ها، بریدگیها و سوختگیها و ... مواجه می شود.

داروهای پروتئین دسته بزرگی از داروها هستند که بدلیل حساس بودن ساختمانشان نسبت به محیط دستگاه گوارش (اسید معده، آنزیم های موجود در روده باریک) تاکنون تجویز خوراکی آنها غیر ممکن بوده است. اکثر داروهای پروتئین بصورت تزریقی و تعداد کمی از آنها بصورت اسپری بینی و مخاط چسب ها قابل استفاده هستند . این دسته داروها عموما نیمه عمر کوتاهی داشته و برای رسیدن به اثر درمانی در بدن باید بصورت مداوم تزریق شوند، به همین دلیل یافتن راهی که بتوان این داروها را بصورت خوراکی استفاده کرد گام مهمی برای بیماران خواهد بود، که البته این پایان نامه بدان می پردازد.