سپسیس پاسخ سیستمیک کنترل ناپذیری از سیستم ایمنی است، که به دنبال عفونت ایجادشده و یکی از عوامل مهم مرگ ومیر در بخش مراقبت های ویژه ی بیمارستان ها را تشکیل می دهد. هنوز درمان قطعی برای سپسیس پیدا نشده است. و در صورتی که سپسیس در کنار یک بیماری زمینه ای دیگر ایجاد شود، مرگ ومیر بالایی را به دنبال خواهد داشت. سیروز کبدی از بیماری هایی است که بدن را مستعد ایجاد سپسیس می کند. مطالعات نشان می دهد که در حدود 40 درصد مرگ ومیر بیماران سیروتیک بر اثر سپسیس رخ می دهد. به طوری که با بستری و مراقبت های ویژه نیز نمی توان در جهت بهبود این بیماران گام موثری برداشت. شواهد نشان می دهد که نقاطی در شبکه ی مغزی برای کنترل پاسخ سیستم ایمنی وجود دارند. این کنترل را به واسطه ی اثر واگ روی دسته ای از گیرنده های نیکوتینی به نام آلفا7 انجام می دهند. در مطالعاتی نشان دادند که ونتیلاسیون با ریت تنفسی فرکتالی می تواند باعث تحریک واگ، با مکانیسم آریتمی سینوسی تنفسی شود. مطالعه ی حاضر با پیش فرض استفاده از این مکانیسم، به بررسی اثر تحریک واگ بر روی تغییرات دینامیکی ضربان قلب و میزان مرگ ومیر موش های صحرایی سیروتیک و اندوتوکسمیک با دو ریتم تنفسی فرکتالی و ثابت می پردازد. این مطالعه در دو فاز بررسی شد. در فاز اول, دو ریتم تنفسی ثابت و فرکتالی به موش های سیروتیک- اندوتوکسمیک و کنترل-اندوتوکسمیک داده شد و الکتروکاردیوگرام, دمای بدن, فشارخون و اکسیژن شریانی مورد بررسی قرار گرفت. در فاز دوم سطح خونی اینترلوکین-6 و آنزیمهای کبدی در ساعت سوم پس از تزریق اندوتوکسین، در موش های تحت ونتیلاسیون مورد بررسی قرار گرفت. نتایج این مطالعه نشان داد که تنفس فرکتالی در حیوانات مبتلا به سیروز موجب کاهش ضربان قلب می شود و علاوه بر آن تنفس فرکتالی از افت درصد اشباع اکسیژن خون شریانی به دنبال اندوتوکسمی جلوگیری می کند، ولی تغییر معناداری در میزان مرگ ومیر دیده نشد. حیوانات سیروتیک با تنفس فرکتالی تغییرات دینامیکی ضربان قلب بالاتری از خود نشان دادند. تنفس با ریتم فرکتالی در سیروز ممکن است اثرات مفیدی در هنگام ابتلا به اندوتوکسمی ایفا کند که ممکن است به علت تحریک عصب واگ باشد.

در سیروز کبدی پاسخ دهی قلب به سیستم آدرنرژیک تغییر می کند که اصطلاحا به آن کاردیومیوپاتی سیروتیک می گویند. به نظر می رسد که یکی از دلایل اصلی عوارض قلبی - عروقی در سیروز کبدی افزایش تولید no توسط enos است. فعالیت enos توسط عوامل مختلفی از جمله جایگاهش برروی کاوئولا و مهار آن توسط کاوئولین تنظیم می شود. کاوئولا یکی از مناطق مهم سیگنالینگ سلولی و همچنین محل اندوسیتوز آلبومین است. از آنجایی که میزان تولید آلبومین در سیروز کبدی کاهش می یابد و از طرفی میزان تولید no در این بیماران افزایش می یابد ما به بررسی رابطه ی بین کاهش تولید آلبومین و میزان بیان کاوئولین پرداختیم. همچنین اثر آلبومین بر پاسخ کرونوتروپیک قلبی در موش های سیروز کبدی را موورد بررسی قرار دادیم. بدین منظور از موش نر نژاد اسپراگ دالی استفاده شد که آنها را به دو گروه کنترل و bdl تقسیم کردیم و به نیمی از موش های هر گروه از طریق ورید دمی در دو دوز آلبومین تزریق کردیم. برای القای سیروز کبدی از روش بستن طولانی مدت مجرای صفراوی به مدت 4(bdl) هفته استفاده شد و مطالعات در دو فاز in vitro و مولکولی انجام شد. در مطالعات in vitro بعد از ایزوله کردن دهلیز قلب موش تمام گروه ها وبستن آن در حمام بافتی پاسخدهی کرونوتروپیک آنها به محرک آدرنرژیک را بررسی کردیم و دیدیم که این پاسخدهی در گروه سیروتیک نسبت به گروه کنترل کاهش می یابد در حالیکه تجویز آلبومین هیچ تاثیری بر این پاسخدهی نمی گذارد. در مطالعات مولکولی نیز نشان دادیم که میزان بیان کاوئولین 1 در موش های مبتلا به سیروز کبدی بعد از تجویز آلبومین کاهش می یابد. در حالیکه میزان بیان کاوئولین 3 تغییری نمی کند. در مطالعه حاضر شواهدی به نفع اثر آلبومین بر بهبود کاردیومیوپاتی سیروتیک یافت نشده است.

هدف از انجام این مطالعه بررسی پاسخ دهی تغییرات دینامیکی ضربان قلب به اندوتوکسین در موش های دیابتی و مقایسه آن با موش های سالم است. به همین منظور آزمایش ها در دو فاز in vivo و in vitro بر روی موش های صحرایی نر نژاد sprague-dawley طراحی و انجام شدند. در فاز in vivo از سیستم تله متری برای بررسی تغییرات ضربان قلب در حیوان هوشیار استفاده شد. نتایج مطالعه نشان داد که تزریق اندوتوکسین با دوز (1mg/kg) در گروه کنترل می تواند به طور معناداری منجر به کاهش تغییرات دینامیکی ضربان قلب (hrv) به صورت دو فازی شود. تزریق اندوتوکسین با دوز مشابه در حیوانات دیابتی هم منجر به کاهش hrv به صورت دو فازی می شود ولی hrv در حیوانات دیابتی به نسبت گروه کنترل، کمتر کاهش می یابد. از آنجا که کاهش پاسخ دهی کرونوتروپیک به تحریک کولینرژیک یکی از مکانیسم های مطرح در کاهش hrv در اندوتوکسمی است، در فاز in vitro به بررسی پاسخ دهی دهلیز ایزوله به تحریک کولینرژیک پرداختیم. نتایج مطالعه نشان داد که دیابت تفاوت معناداری را در میزان ic50 آگونیست کولینرژیک نسبت به گروه کنترل ایجاد نمی کند. در حیوانات کنترل، اندوتوکسمی موجب کاهش معنا دار در پاسخ دهی کرونوتروپیک دهلیز ایزوله به آگونیست کولینرژیک شد. در گروه حیوانات دیابتی پاسخ دهی دهلیز ایزوله به تحریک کولینرژیک در شرایطی که حیوان دیابتی اندوتوکسین با دوز مشابه دریافت کرده ،کمتر از گروه کنترل است. این یافته شبیه پدیده تحمل به اندوتوکسین است. به منظور یافتن مکانیسم احتمالی تحمل به اندوتوکسین مطالعات مولکولی برای بررسی بیان ژن های tgfβ، tlr2، tlr4، socs1 و mcp1 توسط روش real time rt-pcr انجام شد. نتایج نشان داد که بیان tgfβ و mcp1 به صورت معنا دار در دهلیز حیوانات دیابتی کاهش می یابد. به طور کلی نتایج حاصل از آزمایش ها بیانگر ایجاد اندوتوکسین تولرانس در سیستم ضربان ساز قلبی در مدل تجربی دیابت است.

منطق های توجیه، منطق های شناختی است که به طور صریح شامل توجیهاتی برای دانش عامل هاست. در این پایان نامه، یک منطق توجیه چند عاملی با ترم های توجیه برای عامل های فردی و نیز برای دانش عمومی می شود و یک معناشناسی کریپکی که مشابه معناشناسی فیتینگ برای منطق اثبات های lp است تعریف می کنیم. همچنین سلامت، تمامیت و ویژگی مدل متناهی منطق توجیه چند عاملی نسبت به معناشناسی کریپکی نشان داده می شود. اثبات می کنیم که این منطق یک گسترش پایستار از منطق توجیه صریح مینیمال دو موجهی یاورسکایا است که یک نسخه ی دو عاملی از lp است و ارتباط این منطق با منطق موجه چند عاملی s4 با دانش عمومی مطرح می شود. در آخر، یک تحلیل مختصری از مسئله ی حمله ی هماهنگ در زبان اخیراً توسعه یافته از این منطق بررسی می شود.

منطق های توجیه، منطق های شناختی است که به طور صریح شامل توجیهاتی برای دانش عامل هاست. در این پایان نامه، یک منطق توجیه چند عاملی با ترم های توجیه برای عامل های فردی و نیز برای دانش عمومی می شود و یک معناشناسی کریپکی که مشابه معناشناسی فیتینگ برای منطق اثبات های lp است تعریف می کنیم. همچنین سلامت، تمامیت و ویژگی مدل متناهی منطق توجیه چند عاملی نسبت به معناشناسی کریپکی نشان داده می شود. اثبات می کنیم که این منطق یک گسترش پایستار از منطق توجیه صریح مینیمال دو موجهی یاورسکایا است که یک نسخه ی دو عاملی از lp است و ارتباط این منطق با منطق موجه چند عاملی s4 با دانش عمومی مطرح می شود. در آخر، یک تحلیل مختصری از مسئله ی حمله ی هماهنگ در زبان اخیراً توسعه یافته از این منطق بررسی می شود.