بیماری آتاکسی تلانژکتازی (at) یک بیماری نادر اتوزومال مغلوب است که گسترش آن 40000/1 تا 300000/1 است. این بیماری به علت جهش در ژنatm ایجاد می شود که روی کروموزوم 11q 22.3 قراردارد. بیماری معمولا در دومین سال زندگی به صورت تدریجی و پیشرونده بروز می کند که شامل دژنره شدن اعصاب مخچه ای، عدم تعادل در حرکت، نقص سیستم ایمنی، عفونت های ریوی ، ناپایداری کروموزومی، دیسپلازی تیموس، حساسیت به اشعه پر انرژی مثل اشعه xو ابتلا به سرطان ( لنفوم) می باشد. تقریبا 40% از بیماران at در طول دورههای زندگی خویش، دچار سرطان می شوند. 85% از سرطان های دیده شده در آتاکسی تلانژکتازی، لوسمی یا لنفوم میباشد. کودکان مبتلا به at در اغلب موارد دچار لوسمی حاد لنفوسیتی با منشاء t cell میشوند، سرطان دومین علت مرگ در at است . تقریباً40% سرطانها از نوع لنفوم غیر هوچکینی، 25% لوسمی و 25% آن ها تومورهای توپر و 10% لنفوم هوچکین میباشد . مرگ برنامه ریزی شده سلولی یا آپوپتوز یک پروسه ضروری برای تکامل و ایجاد هموستاز بافتی است که در پاتوژنز سرطان نقش دارد. در گزارشات اخیر سه ژن bik، bak و bax از پروتئین های مهم پروآپوپتوتیک هستند و باعث القاء آپوپتوز می شوند و در رابطه با پروسه مرگ سلولی از اهمیت بالایی برخوردارند. گزارشهای مختلفی در مورد ارتباط بعضی از سرطان ها نظیر معده و کولورکتال و سرطانهای تخمدان، سرطان سلول های شاخی، لنفوم و موتاسیون های bax، bik و bak وجود دارند. هدف اصلی مطالعه حاضر بررسی موتاسیونهای ژنهای bax، bakوbik در بیماران آتاکسی تلانژکتازی، بیماران آتاکسی تلانژکتازی که مبتلا به لوسمی یا لنفوم می باشند و در جمعیت سالم ایرانی و ارتباط تغییرات این ژن ها با لوسمی حاد لنفوبلاستیک است تا به نقش ژنهای پروآپوپتوتیک فوق، در پاتوژنز و ایجاد سرطان لنفوم یا لوسمی در آتاکسی تلانژکتازی پی ببریم. بدین منظور در این مطالعه تعداد 200 نمونه خون در 4 گروه بیماران آتاکسی تلانژکتازی، بیماران آتاکسی تلانژکتازی مبتلا به لوسمی حاد لنفوبلاستیک و جمعیت سالم ایرانی طبق معیار های خاص انتخاب گردید وسپس بعد ازاستخراج dna، 14 جفت پرایمر برای سه ژن فوق طراحی و سپس با بهینه سازی درجه حرارت چسبندگی پرایمرها انجام شد و 3000 واکنش pcrتعیین توالی و آنالیز نتایج صورت گرفت. در بیماران آتاکسی تلانژکتازی و در لوسمی حاد لنفوبلاستیک، در ژن bak در اگزون 2 ناحیه کد کننده، موتاسیون و جابجائی c.342c>t، بدون هیچگونه تغییر در اسید آمینه مشاهده شد . با محاسبه ارتباط میان جابجائی نوکلئوتیدی c.342c>t دراگزون 2 ژن bak، در گروه آتاکسی تلانژکتازی با p<0.0001 و در گروه لوسمی حاد لنفوبلاستیک، با p<0.00001 با توجه بهn odd ratio= در هر دو گروه مورد مطالعه، و در مقایسه با گروه کنترل می توان نتیجه گیری کرد که جهش فوق می تواند ارتباط قوی به عنوان ریسک فاکتور برای ایجاد سرطان لنفوم ولوسمی لنفوبلاستیک حاد در بیماران آتاکسی در نظر گرفته شود. بشرط اینکه از نظر عملکردی نیز بررسی شود. تغییر دیگر در ژن bax در ناحیه غیر کد کننده اگزون 7،g.6855g>a. در بیماران مبتلا به لوسمی حاد لنفوبلاستیک و at مشاهده شده است. فراوانی این جابجائی در بیماران at با توجه به odd ratio = 6.73 و p<0.0000002 دارای اهمیّت بوده ومی تواند به عنوان ریسک فاکتوردر ابتلا به سرطان لنفوم ویا لوسمی در بیماران آتاکسی تلانژکتازی نقش داشته باشد، لیکن از نظر عملکرد و تأثیر آن باید بررسی گردد. در بیماران مبتلا به لوسمی حاد لنفوبلاستیک، تغییر g.6855g>a با p<0.13 و odd ratio=3.27همراه است و این تغییر از لحاظ آماری در این بیماران می تواند به عنوان عامل مستعد کننده به سرطان های لنفوم و لوسمی در نظر گرفته شود. تغییرات اینترونی در ناحیه g.146c>t اگزون 1 ژن bax، تغییرات اینترونی3 در ناحیه(g.988a>g) در ژن bax وتغییرات اینترونی 4 در ژن ( g.17733_34deltc) در ناحیه bik در بیماران مبتلا به لوسمی حاد لنفوبلاستیک و at مشاهده گردید. لذا تغییرات اینترونی ژن های فوق می تواند به عنوان یک ریسک فاکتور و عامل مستعد کننده در ابتلا به سرطان لنفوم و یا لوسمی در بیماران آتاکسی تلانژکتازی ولوسمی حاد لنفوبلاستیک نقش داشته باشد ولیکن از نظر عملکرد وتأثیر آن باید بررسی گردد. جهت تأیید و تعیین تشخیص جهش های بیماران آتاکسی تلانژکتازی، 12 مورد از 50 بیمار آتاکسی تلانژکتازی که دچار لنفوم یا لوسمی بوده اند و یا سابقه سرطان در خانواده داشته اند، انتخاب گردید و برای 66 اگزون با پرایمرهای مختلف با درجه چسبندگی متفاوت، 800 واکنش زنجیره ای پلیمراز انجام شد، وسپس تعیین توالی و آنالیز نتایج با مقایسه ژن مرجع از ncbi گردید که نتایج حاصل در (جدول 3- 4) آورده شده است. بطور خلاصه لازم به ذکر است در مطالعه ما تغییرات پروآپوپتوتیک در ژنهای bak و bax و bik در بیماران at و لوسمی حاد لنفوبلاستیک مشاهده گردیده است. پیش بینی احتیاطی این مطالعه در آن است که اثر بیولوژی نواحی غیر کننده توالی تغییر یافته ناشناخته است. بهرحال نتایج حاصل از مطالعه حاضر دخالت مسیرداخلی میتوکندریائی در ایجاد سرطان را مطرح نموده که می تواند علاوه بر ژن atm، ژن های دیگری در پاتوژنز سرطان در atنقش داشته باشند. لذا با توجه به نقش عنوان شده، با شناسائی این موتاسیون ها در سرطان ها و اثر بیولوژیکی آن ها فرصتی جهت طراحی داروهای جدید ضد سرطان و مما نعت کننده از تخریب نورون ها در بیماری های نورودژنراتیو فراهم می شود. در بیماران لوسمی لنفوبلاستیک حاد با بررسی ژن های فوق، می توان مقاومت به داروهای شیمی درمانی را پیشگویی نمود. دخالت مسیر میتوکندریائی آپوپتوز در پاتوژنز آتاکسی تلانژکتازی، دریچه ای جهت درمان، از طریق میتوکندری در at است. در مورد نقش آپوپتوز میتوکندریائی در تخریب سلول های عصبی در بیماران آتاکسی تلانژکتازی تا کنون مطالعه ای صورت نگرفته است و جای اینگونه مطالعات در این بیماری هنوز خالی است.