داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی یکی از پر مصرف ترین گروه های دارویی در درمان درد و التهاب و تب مطرح هستند. اما عوارض جانبی آنها از جمله عوارض گوارشی و کلیوی استفاده از این داروها را محدود می کند. یکی از مهمترین عوامل در ایجاد این عوارض جانبی، مهار آنزیم های سیکلواکسیژناز و سنتز پروستاگلاندین های محافظ می باشد، علاوه بر این،اثرات مخرب برخی از داروهای nsaids بر دستگاه گوارش ناشی از طبیعت اسیدی آنهاست. از اینرو مطالعه روی سنتز ترکیبات جدید با کارایی بالاتر و عوارض کمتر از اهمیت بالایی برخوردار است. در طی این تحقیق اثرات ضدالتهابی وضد دردی مشتقات جدید سنتز شده 2-(2-(2-فلوئورو فنوکسی)-4-کلروفنیل)-n-آریلیدن استو هیدرازید مورد بررسی قرار گرفته است. اثرات ضد التهابی نمونه ها به روش carrageenan induced rat paw edema test ارزیابی شد. به این منظور 30 دقیقه بعد از تزریق داخل صفاقی نمونه ها یا حامل cmc به تنهایی برای گروه کنترل، دیکلوفناک با دوز 0mg/kg1 بعنوان داروی رفرانس و مشتقات با دوز معادلmg/kg10 به صورت ip تزریق محلول تازه تهیه شده ی کاراژینان 1 درصد در نرمال سالین زیر جلدی در کف پای راست موشهاصورت گرفت. ضخامت پای راست قبل از تزریق کاراژینان و هر 60 دقیقه بمدت 4 ساعت اندازه گیری شد. فعالیت ضدالتهابی بصورت درصد مهار ادم در مقایسه با گروه استاندارد بیان شد. بررسی آثار ضد التهاب مشتقات جدید سنتز شده 2-(2-(2-فلوئورو فنوکسی)-4-کلروفنیل)-n-آریلیدن استو هیدرازید نشان داد که همه آنها دارای اثرات ضد التهابی در مقایسه با گروه کنترل بوده و تعداد زیادی از مشتقات در اثرات ضدالتهابی همچون داروی رفرانس ویا موثرتر از داروی رفرانس (دیکلوفناک) بودند. پنج مشتق با بالاترین فعالیت ضدالتهابی برای بررسی فعالیت ضددردی انتخاب شدند. فعالیت ضددردی این مشتقات با استفاده از writhings القا شده به وسیله استیک اسید در موش سوری بررسی شد.ترکیبات تست (دوز mg/kg10 ) و استاندارد (دیکلوفناک با دوز ( mg/kg10) و کنترل از راه صفاقی به موش تزریق شد وبعد از 30 دقیقه محلول اسید استیک 1% ( ml/kg10) به صورت داخل صفاقی تزریق شد و تعداد انقباضات شکمی طی مدت 30 دقیقه شمارش شد. آنالیز داده ها به وسیله anova و آزمون tukey بررسی شد.نشان داده شد که چهار ترکیب اثر ضد دردی معنی داری نسبت به گروه کنترل داشتند.

مقدمه داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (nsaids) از پرمصرف ترین ترکیبات در درمان درد و التهاب می باشند. سابقه مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (nsaids) توسط بشر به 3500 سال پیش باز می گردد.(1)این داروها از پر مصرف ترین دسته های دارویی بوده و در درجه اول در درمان درد و التهاب به ویژه آرتریت روماتوئید، مورد استفاده قرار می گیرند. اولین nsaid(آسپرین) که همچنان مورد مصرف است، بیش از یک قرن است که به عنوان دارو معرفی شده است. (2) مکانیسم مولکولی آسپرین و سایرnsaid ها اولین بار در دهه 1970 روشن گردید و مشخص شد این داروها اثر ضد التهابی خود را از طریق مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (cox) اعمال می کنند. آنزیم سیکلواکسیژناز سنتز pgg2 را از آراشیدونیک اسید و تبدیل آن به pgh2 که پیش ساز تمامی پروستانوئیدها می باشد، کاتالیز می کند. این مکانیسم عمل nsaidها اثرات مفید ضد التهابی، ضد تب و ضد درد و همچنین عوارض جانبی بر دستگاه گوارش را به خوبی توضیح می دهد. متأسفانه بیمارانی که به مدت طولانی از nsaidها استفاده می کنند، از مشکل آسیب گوارشی و در شرایط وخیم از خونریزی و زخم های گوارشی رنج می برند. از دیگر عوارض این داروها در بعضی بیماران می توان به اختلال در عملکرد کلیه، طولانی شدن زمان خونریزی و همچنین انقباض شدید عضلات صاف تنفسی اشاره کرد. (3) بیشتر nsaid های در دسترس بیشترین اثر خود را بر روی cox-1 می گذارند در مقایسه با cox-2 و همچنین استفاده مزمن از nsaid ها از جمله دیکلوفناک منجر به ایجاد تحریکات، خونریزی و زخم های گوارشی می شوند.(4) مهار آنزیم سیکلواکسیژناز توسط داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، علاوه بر این که سنتز پروستاگلاندین های محافظ (محصولاتcox–1 ) را مهار می نماید، افزایش متابولیسم آراشیدونیک اسید در مسیر لیپواکسیژناز را نیز به همراه دارد. در مطالعه ای که روی سلولهای استئوبلاست انسانی انجام شد، مشخص گردید که استفاده طولانی مدت از یک مهار کننده ی cox به نام ns398 باعث افزایش سطح ltb4 به میزان4 برابر مقدار اولیه می شود.(5) با توجه به نقشی که لکوترین ها در فرآیندهای درد و التهاب دارند، افزایش این ترکیبات در ضمن استفاده از nsaidها علاوه بر کاهش اثرات ضد درد و التهاب این داروها، سبب افزایش عوارض جانبی بخصوص عوارض گوارشی این داروها می شود. به عنوان مثال، لکوترین هایی مانند ltc4 دارای اثرات انقباضی روی عروق مخاط معده هستند و با این کار جریان خون این قسمت را کاهش می دهند و سبب آسیب بافتی می شوند. ltb4 نیز با تحریک انفیلتراسیون لکوسیت ها به منطقه آسیب دیده در بافت مخاطی باعث افزایش آسیب بافتی و زخم های گوارشی می شود و با آزاد کردن پروتئازها و رادیکال های آزاد و دگرانوله کردن سلولهای التهابی سبب نکروز بافتی می گردد.(9) علاوه بر آن کینین ها و نوروپپتیدها و هیستامین ها نیز در محل آسیب نسجی آزاد می شوند. تحریک غشای نوتروفیل ها نیز منجر به تولید بنیان های آزاد مشتق از اکسیژن می شود. آنیون سوپراکسید از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می شود و قادر است تولید سایر مولکولهای واکنشی مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال های هیدروکسیل را تحریک نماید. تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می بخشد.(6) بنابراین داروهایی که بتوانند همزمان هر دو مسیر ( سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز) را مهار کنند، و یا اینکه خاصیت گرفتن سوپراکسیدرا داشته باشند یا به عبارتی superoxide scavenger باشند می توانند آثار درمانی قویتر و عوارض جانبی کمتری داشته باشند. (7و 8).

صرع یک اختلال شایع نورولوژیک و حالتی است که فرد مکرراً دچار حملات تشنجی می شود. بسیاری از داروهای موجود یا نمی توانند به خوبی آن را کنترل کنند و یا عوارض جانبی بسیاری دارند. بنزودیازپین ها به طور گسترده در درمان اختلالات سیستم اعصاب مرکزی مورد استفاده قرار می گیرند. اثرات فارماکولوژیک بنزودیازپین ها به تاثیرآنها بر رسپتور گابا مربوط می شود، این داروها اثرات متفاوت ضد اضطرابی، خواب آوری و ضد تشنج دارند. در این مطالعه سری جدید مشتقات 3-آریل اکسی بنزیل-5-آلکیل تیو-h4 - 1و2و4-تریازول را با امید داشتن اثرات ضد تشنج بهتر و عوارض کمتر مورد بررسی قرار دادیم. مواد وروش ها: در این مطالعه، مدل تشنجی پنتیلن تترازول مورد استفاده قرار گرفت. آستانه ی تشنجات کلونیک و تونیک با انفوزیون پنتیلن تترازول %0.5، در ورید دم موش به دست آمد. کمترین دوز پنتیلن تترازول لازم برای القای تشنج کلونیک و تونیک، به عنوان شاخصی برای آستانه ی تشنج در نظر گرفته شد. سری جدید مشتقات 3-آریل اکسی بنزیل-5-آلکیل تیو-h 4- 1و2و4- تریازول (mg/kg 20،10 ،5) از طریق تزریق صفاقی تجویز شدند و پس از گذشت یک ساعت، انفوزیون پنتیلن تترازول جهت القای تشنج کلونیک و تونیک انجام شد. سپس اثرات آنها با دیازپام (mg/kg 0.1،0.05) به عنوان کنترل مثبت مورد مقایسه قرار گرفت. کربوکسی متیل سلوز به عنوان حلال استفاده شد. فلومازنیل (mg/kg, ip 0.5) قبل از مشتق جدید تجویز شد و توانست اثر ضد تشنجی مشتق جدید را به طور چشمگیری کاهش دهد. بر این اساس به نظر می رسداین مشتقات آگونیست نسبی گیرنده ی گابا باشند. تحلیل آماری داده ها به وسیله آنالیز یک طرفه ی anova و متعاقب آن (tukey) posthoc جهت مقایسه ی گروه ها انجام شد. نتیجه: عمده مشتقات جدید3-آریل اکسی بنزیل-5-آلکیل تیو-h 4-1و2و4-تریازول به طور قابل توجهی آستانه ی تشنجات کلونیک و تونیک را افزایش دادند. ترکیب 8jبیش از دیگر مشتقات آستانه ی تشنجات را افزایش داد.

چکیده ندارد.

مسددهای کانال کلسیم، ترکیباتی با ساختمانهای متفاوت هستند که با اثر بر قسمتهای مختلف زیر واحد a1 از کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ نوع l باعث مهار ورود کلسیم خارج سلولی به داخل سلولها می شوند. این دسته دارویی کاربرد بالینی بسیار وسیعی دارند که غیر از بیماریهای قلبی عروقی (پرفشار خونی، آنژین صدری، آریتمی، نارسایی قلبی) اثرات مفیدی در درمان میگرن، در حفاظت ار سیستم عصبی، درمان افزایش فشار خون ریوی، پیوند عضو، درمان زایمانهای زودرس ، درمان صرع، مقاومت چند داروئی، سندروم raynound، لنگیدن متناوب ، آسم برونشیال، اسپاسم مری، دردهای قاعدگی، اسپاسمهای عضلانی شبانه، اسهال و ... از خود نشان داده اند. ترکیبات سنتز شده، مشتقات نیفدیپین با استرهای مختلف الکیل، سیکلوالکیل واریل هستند که در آنها -2 فنیل ایمیدازول جایگزین ارتونیتروفنیل در موقعیت 4 شده است . الکیل (اریل) استواستاتهای مورد نظر (3) از واکنش الکل (1) باتری متیل - h4 - 1 و -3 دی اکسین -4- اون بدست می آیند. جهت تهیه الدئید (4) مورد نظر از بنزونیتریل، واسطه متیل بنزایمیدات هیدروکلراید را تهیه کرده و از واکنش واسطه تشکیل شده با دی هیدروکلراید را تهیه کرده و از واکنش واسطه تشکیل شده با دی هیدروکسی استون دیمر(dhad) در محیط آمونیاک مایع، الکل سنتز می شود. از اکسیداسیون با دی اکسید منیزیم، آلدئید (4) بدست می آید. مشتقات با استرهای قرینه (7)، طبق واکنش کلاسیک هانش ، از واکنش 1 مول -2 فنیل ایمیدازول- (5)4- کربوکسالدئید با 2 مول الکیل (اریل) استواستات و 1 مول آمونیوم هیدروکسید تهیه می شوند. در مشتقات ناقرینه (8) هم طبق روش اصلاح شده هانش ، ابتدا واسطه اریل (الکیل) -2- [(-2 فنیل - -h1 ایمیدازول -(5) -4 ایل) متلین]-3- اکسوبوتانوات (6) را سنتز کرده، سپس از واکنش بر الکیل آمینوکروتونات (5) به محصولات مورد نظر می رسیم. در بین مشتقات ناقرینه بهترین اثر را ترکیب 31 (دارای استرهای متیل و سیکلوهگزیل) باic501/75 (+-1/23)x10-10 نسبت به نیفدیپین ic502/75 (+-0/36)x10-10 از خود نشان داده است . از بین استرهای آروماتیک نیز ترکیباتی که دارای زنجیره جانبی با n2,3 بودند بهترین اثر را از خود نشان دادند. در بین مشتقات قرینه بهترین اثر در ترکیب شماره 21 (با استر سیکلوهگزیل پروپیل) مشاهده شد که دارای قدرت مهاری معادل ic501/2 (+-1/01)x10-11 می باشد.