در سالهای گذشته سرطان به عنوان یکی از دلایل شایع مرگ و میر در جوامع بشری مطرح بوده که بواسطه عوامل مختلفی از جمله ژنتیکی، شیمیایی و فیزیکی ایجاد شده و درمان آن با شیوه های گوناگون از جمله جراحی، پرتو درمانی و شیمی درمانی صورت می گیرد. در این میان سرطان کبد به عنوان پنجمین سرطان شایع و سومین علت مرگ ناشی از سرطان، بعلت تشخیص دیرهنگام و عدم درمان قطعی شناخته می شود. مطالعه مکانیسم های درگیر در ایجاد سرطان نشان می دهد، آنزیم سیکلواکسیژناز در ایجاد التهاب، تومور و متاستاز سلول سرطانی دارای نقش است و می تواند از اهداف شیمی درمانی سرطان قرار بگیرد. در این مطالعه آنالوگ های جدید چالکون اپوکسید به عنوان مهارکننده های انتخابی آنزیم cox-2 بر روی رده سلولی سرطان کبد (hepg2) و فیبروبلاست نرمال انسانی مورد مطالعه قرار گرفت. جهت بررسی مهار رشد سلولی، سلولها پس از کشت در پلیت 96 خانه با غلظت های مختلف آنالوگ ها (5، 10، 5/12، 25، 5/37 و 50 میکرومولار) تیمار گردید. بعد از گذشت 48 و 72 ساعت، محیط رویی سلول با محیط کشت حاوی %10 نمک تترازولیوم تعویض و پس از 5 ساعت در طول موج 570 نانومتر مورد خوانش قرار گرفت. نتایج، مهار رشد سلولی را بویژه در رده سلولی hepg2 نشان داد. برای تعیین میزان مهار آنزیم cox-2 توسط آنالوگ ها، سلول ها بمدت 48 و 72 ساعت با غلظت های مختلف آنالوگ ها تیمار شدند و میزان پروستاگلاندین e2 بر اساس پروتکل کیت اندازه گیری شد. نتایج، مهار تشکیل پروستاگلاندین را بویژه در رده سلولی hepg2 نشان داد. اندازه گیری میزان آپوپتوز با استفاده از کیت annexin-v و بر اساس دستورالعمل کیت، نشاندهنده آپوپتوز تاخیری در 48 ساعت و نکروز در 72 ساعت در سلول سرطانی بود. بررسی چرخه سلولی در سلول های تیمار شده با داروها پس از رنگ آمیزی با پروپیدیوم یدید با استفاده از فلوسایتومتری انجام گرفت و یافته ها، توقف سیکل سلولی را در فاز g0-g1 بویژه در رده سلولی hepg2 نشان داد. نتایج حاصل از آزمایشات مختلف نشان دهنده تاثیر بیشتر آنالوگ های چالکون اپوکسید در مقایسه با سلکوکسیب و مهار رشد سلولی hepg2 در مقایسه با فیبروبلاست، بواسطه مهار آنزیم سیکلواکسیژناز 2 می باشد.

میکروتوبول ها از جمله اهداف موثر در درمان انواع سرطان می باشند. داروهایی که قابلیت مهارتجمع میکروتوبول ها را داشته باشند و یا موجب مهار پلیمریزاسیون توبولین و مانع تجمع میکروتوبول ها شوند، به عنوان داروهای ضد سرطان مورد توجه قرار می گیرند. ترکیبات مختلفی به عنوان مهار کننده ی پلیمریزاسیون توبولین در دسترس بوده و در درمان سرطان کاربرد دارند، یکی از این ترکیبات کمبرتاستاتین است. در این پایان نامه مطالعه ای در مورد خصوصیات گروه جدیدی از آنالوگ های کمبرتاستاتین با اثر مهار کننده ی پلیمریزاسیون توبولین انجام پذیرفت. آنالوگ های کمبرتاستاتین دارای توانایی مهار تکثیر در رده های سلولی مربوط به سرطان رحم (hela) و پستان (mcf7) انسان هستند. رده های سلولی مذکور که از بانک سلول ایران تهیه شدند در معرض غلظت های مختلف آنالوگ های کمبرتاستاتین (10، 25، 40، 50، 60 و 100 میکرو مولار) در زمان های متفاوت ( 24، 48 و 72 ساعت) قرار گرفتند. نتایج نشان دهنده ی افزایش مرگ ومیر سلولی با افزایش غلظت و زمان است. بر اساس نتایج حاصله از فلوسایتومتری تجمع سلول ها در فاز g2/m در سلول های تیمار شده با آنالوگ های کمبرتاستاتین مشاهده گردید. بررسی فلوسایتومتری با نشانگرهایannexin v وپروپیدیوم یدید نشان داد میزان آپاپتوز در سلول های تیمار شده با آنالوگ های کمبرتاستاتین نسبت به نکروز بیشتر است. تعدادی از این آنالوگ ها قادر به مهار سلول های طبیعی (فیبروبلاست) در فاز g2/m نبودند. این نتایج نشان دهنده ی تأثیر کمتر آنالوگ های جدید در سلول های طبیعی نسبت به سلول های سرطانی است.این مطالعه نشان دهنده تاثیر تعدادی از این ترکیبات در مهار پلیمریزاسیون توبولین می باشد.

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به واسطه مصرف گسترده در رفع حالات تب و درد از جایگاه ویژه ای برخوردار هستند. مصرف طولانی مدت این ترکیبات موجب عوارض جانبی در دستگاه گوارش میشود. این داروها از طریق مهار غیر انتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز (cox) عمل مینمایند این در حالی است که مهارکنندگان انتخابی cox-2، ترکیبات ضد التهاب و بدون اثرات ناخواسته هستند. از این رو یافتن ترکیباتی جدید با مهارکنندگی بالای cox-2 ضروری به نظر می رسد. بنابراین در این تحقیق به کمک اطلاعات موجود در مورد رابطه ساختمان و اثر مهارکنندگان اختصاصی cox-2، ترکیبات جدیدی تحت عنوان مشتقات ایمیدازو تیازول طراحی و سنتز شدند که از قدرت و اختصاصیت بیشتری در مهار آنزیم cox-2 برخوردار باشند. آنزیم وارد شده و با arg513 پیوند هیدروژنی برقرار می کند. روش کلی کار برای سنتز این مشتقات به این ترتیب می باشد که، ابتدا تیوآنیزول در آلومینیوم کلراید و استیل کلراید، استیله می شود. سپس ترکیب حاضر توسط اکسون اکسید می گردد. این محصول برمه می شود و وارد واکنش با 2- آمینوتیازول می گردد. حد واسط نهایی در واکنش با آمین های آلیفاتیک مختلف، محصو لات نهایی را تولید می کند. تمامی مشتقات طراحی شده با موفقیت سنتز و با طیف های ir، mass و 1hnmr به تأیید رسیدند.