هدف از این پژوهش، بررسی رهایش هم زمان دو داروی استروئیدی آبگریز (پروژسترون و استرادیول‎بنزوات) از یک سامانه تک‎لایه برپایه لاستیک سیلیکون است. به این منظور داروها باید به نحو تکرارپذیری در بستر لاستیک سیلیکون پراکنده شده و پس از آن سامانه پخت شود. به این منظور درصدهای مشخصی از روغن سیلیکون در دامنه صفر تا 21% وزنی به آمیزه دو جزئی سیلیکون که با نسبت 1:1 با یکدیگر مخلوط شده بودند، افزوده شد تا ضمن کاهش گرانروی آمیزه و بهبود کیفیت اختلاط دو دارو در بستر منجر به افت مشهود خواص مکانیکی محصول نشود. در نتیجه، در مرحله اول بهینه سازی مقدار روغن سیلیکون در آمیزه برحسب سه ویژگی سختی سطح، استحکام کششی و الگوی پراکنش و توزیع ذرات دو دارو در بستر انجام شد. نتایج نشان داد که استفاده از 17% ، و 21% وزنی روغن منجر به پخت ناقص قطعه شده، به‎گونه‎ای که برای رسیدن به پخت کامل، نیاز به افزایش زمان پخت بوده و به صرفه نیست. همچنین، با آزمون استحکام کششی مشخص شد که استحکام کششی در نمونه حاوی 5% وزنی روغن، کمتر از نمونه حاوی 9% وزنی روغن است. از آزمون بررسی پخش و پراکنش توسط آنالیز سطح، تعیین شد که نمونه دارای 13% وزنی روغن از تجمع ذرات داروی بیشتری نسبت به نمونه دارای 9% وزنی روغن برخوردار است. در نتیجه با در نظر داشتن نتایج هر سه آزمون، نمونه سیلیکونی با 9% وزنی روغن به عنوان فرمول‎بندی بهینه که منجر به قطعه‎ای با خواص مکانیکی و پخش و پراکنش مطلوب می‎شود، انتخاب شد. در ادامه، تاثیر حضور داروها بر الگوی پخت لاستیک به روش گرماسنجی روبشی تفاضلی بررسی و نتیجه‎گیری شد که داروها خللی در انجام فرآیند پخت ایجاد نمی‎کنند. محیط رهایش دارو از سامانه برحسب میزان غلظت اشباع داروها در محیط رهایش و نیز قابلیت محیط در ایجاد تورم قطعه و در نتیجه تاثیر بر سازوکار رهایش دارو بررسی و تعیین شد. براساس نتایج حاصل توان انحلال اشباع داروها در محیط رهایش آب- اتانول به نسبت 40:60، بیشتر از سه برابر ِ توان انحلال کل داروی بارگذاری شده در سامانه بوده؛ لذا شرایط سینک کامل حتی با رهایش کل محتوای دارو برقرار خواهد ماند. ضمنا بررسی میزان تورم تعادلی سامانه ها در این محیط نشان داد که تنها 676/0±656/0 درصد تورم در شرایط تعادلی پس از گذشت 41 روز رخ داده است که بسیار ناچیز بوده و نمی تواند بر سازوکار رهایش دارو موثر واقع شود. روش کروماتوگرافی مایع با کارکرد عالی برای آنالیز هم‎زمان هر دو دارو در محیط رهایش انتخابی توسعه داده شد. این روش پس از اعتبارسنجی در بررسی الگوی رهایش دارو از سامانه به محیط رهایش به کاربرده شد. سامانه‎های نهایی با 2 ضخامتmµ 750 و 1000 که دارای 9% روغن و 1% وزنی پروژسترون و 1/0 % وزنی استرادیول بنزوات پخش شده در بستر لاستیک سیلیکون بودند، تهیه شدند. آزمون رهایش از سامانه های نهایی در محیط رهایش انتخابی نشان داد که رهایش داروها از بستر تحت سازوکار عمده نفوذ انجام می‎شود. نمونه‎ها با ضخامتmµ 750 در یک دوره 22 روزه و نمونه‎ها با ضخامت µm 1000 در یک دوره 38 روزه بیشتر محتوای داروهای خود را آزاد کرده است.

سنتز پلیمرهای سوپرامولکولی و بررسی رفتار آمیزه های آن ها در این پروژه گزارش شده است. پلی کاپرولاکتون دی ال (pcl(oh) 2 ) و پلی تتراهیدروفوران دی ال (pthf(oh) 2 ) با گروه های برقرار کننده پیوند هیدروژنی چهارگانه یوریدوپریمیدینون (upy)عامل دار شدند و سپس به روش حلالی، آمیزه هایی با نسبت های 3:1، 1:1 و 1:3 از آن ها تهیه شد. رفتار حرارتی و خواص مکانیکی آمیزه ها با استفاده از تکنیک های گرماسنجی روبشی گرمایی و آزمون خواص مکانیکی در مد کشش، بررسی و با خواص هوموپلیمرهای سازنده آن ها مقایسه و مشخص شد دمای عبور شیشه ای آمیز ها به دمایی بین دمای عبور شیشه ای ثبت شده برای هریک از دو پلیمر سوپرامولکولی خالص منتقل می شود. همچنین ثابت شد در اثر آمیزه-سازی، استحکام کششی pthf(upy)2 تا بیش از 2 برابر مقدار اولیه افزایش می یابد. ساختار فازی آمیزه ها با استفاده از آزمون afm مورد بررسی قرار گرفت و مشاهده شد عامل دار کردن اجزای آمیزه با گروه های upy سبب بهبود قابل ملاحظه سازگاری فازی در آمیزه ها می شود. به منظور فهم بهتر ساختار این سوپرامولکول ها و درک ارتباط میان ساختار و خواص آن ها، خواص رئولوژیک پلیمرهای خالص و آمیزه ها با طراحی و اجرای آزمون مد برشی نوسانی مطالعه شد. از مجموعه آنالیزهای به عمل آمده می توان به این نتیجه جالب توجه رسید که روند تغییرات گرمای ذوب و مدول ذخیره در ناحیه مسطح در منحنی های جامع رئولوژی (منحنی های جامع مدول ذخیره بر حسب فرکانس) مربوط به انباشتگی دیمرهای upy-upy، به گونه ای است که بیشترین مقدار مربوط به pthf(upy)2 و پس از آن به ترتیب آمیزه های b50، b25، b75 و کمترین مقدار مربوط به pcl(upy)2 می باشد. به این ترتیب می توان نتیجه گیری کرد که تجمعات upy-upy و همچنین انباشتگی اتصالات upy-upy که بین گروه های upy در انتهای زنجیرهای pcl(upy)2، در انتهای زنجیرهای pthf(upy)2 و یا یک زنجیر pcl(upy)2 و یک زنجیر pthf(upy)2 تشکیل می شوند دارای انرژی های متفاوتی هستند. از آن مهم تر اینکه درصد هریک از این حالات ممکن می تواند با توجه به ترکیب درصد اجزای آمیزه تغییر کند. بنابراین می توان خواص مکانیکی را با استفاده از آمیزه سازی در محدوده مورد نیاز تثبیت نمود. با توجه به آنکه قبلاً زیست سازگاری پلیمرهای سوپرامولکولی و بویژه پلی کاپرولاکتون سوپرامولکولی گزارش شده است، می توان از استراتژی آمیزه سازی برای ساخت قطعات مورد نیاز در کاربردهای پزشکی و مهندسی بافت بهره برد.

هدف از این پژوهش، طراحی یک سامانه ی دارورسانی تک لایه، حاوی دو داروی هورمونی پروژسترون و استرادیول بنزوآت بر پایه ی لاستیک سیلیکون به صورت یک ابزار قابل کاشت در بدن دام، بررسی رهایش بلندمدت و هم-زمان دو دارو، ارزیابی الگوی رهایش دارو با مدل های ریاضی با هدف بررسی سازوکار دخیل در رهایش داروها و توسعه ی یک مدل ریاضی بر پایه ی فیزیک نفوذ برای پیش بینی رهایش دارو است. به این منظور سه فرمول بندی متفاوت از لاستیک سیلیکون دو جزیی (به نسبت 1:1) حاوی (1 و 1/0)، (3 و 3/0) و (5 و 5/0) درصد (وزنی/وزنی) پروژسترون و استرادیول بنزوآت و 9 درصد (وزنی/وزنی) روغن سیلیکون انتخاب شد. دمای بهینه ی ?110 برای پخت لاستیک سیلیکون (حاوی درصدهای مختلف دارو و روغن) با استفاده از آزمون گرماسنجی روبشی تفاضلی (dsc) تعیین شد. با استفاده از آزمون های (dsc) به صورت هم دما و دینامیک، سینتیک پخت لاستیک سیلیکون حاوی درصد های مختلف داروها و روغن سیلیکون بررسی و مشخص شد که با افزایش غلظت دارو در سامانه، سرعت پخت لاستیک سیلیکون کاهش یافته و زمان پخت افزایش می یابد. برای انجام آزمون های رهایش 15 نمونه ی متفاوت از نظر مساحت سطح ابزار، ضخامت پوشش حاوی دارو و درصدهای متفاوت از بارگذاری داروها تهیه شد. ترکیب آب و اتانول با نسبت 60:40 به عنوان محیط رهایش بهینه انتخاب شد. نتایج آزمون های رهایش حاکی از آن است که با افزایش مساحت سطح ابزار قرارگرفته در محیط رهایش، ضخامت پوشش حاوی دارو و درصد بارگذاری داروها، مقدار داروی رهایش یافته افزایش پیدا می کند. برای کنترل رهایش دارو، میزان رهایش دارو در بلندمدت اندازه گیری و با مدل های سینتیکی مختلف (مرتبه ی صفر، مرتبه ی اول، کورسمیر-پپاس، پپاس-ساهلین، ویبول، گومپرتز، هیگوچی(پراکنش مونولیتیک)، محلول مونولیتیک، مدل دو جزئی نعمتی) برازش شد. مدلی ریاضی جدید بر پایه ی فیزیک نفوذ نیز برای پیش بینی میزان رهایش دارو توسعه داده شد. به منظور مقایسه ی داده-های تجربی با مدل های ریاضی بر پایه ی فیزیک نفوذ، ضریب نفوذ ?(?cm?^2/s)7-10 ×38/5 برای پروژسترون و ?(?cm?^2/s)7-10×55/1 برای استرادیول بنزوآت در لاستیک سیلیکون به روش تحلیل زمان تأخیری تعیین شد. در نتیجه صحت پیش بینی مدل ها مورد ارزیابی قرار گرفت. از بررسی تطابق داده های پیش بینی شده توسط مدل با داده های تجربی با استفاده از پارامتر رگرسیون غیرخطی (r^2) مشاهده شد که مدل دو جزئی نعمتی که بر اساس فرض رهایش انتشاری در دو فاز رهایش انفجاری و حالت پایدار به دست آمده است، دقت پیش بینی بالاتری نسبت به بقیه ی مدل ها دارد. دقت مدل توسعه یافته در این تحقیق بر اساس فیزیک نفوذ، با افزایش میزان بارگذاری دارو در بستر پلیمری (?(m_0/c_s )) و افزایش مساحت سطح ابزار قرارگرفته در محیط رهایش افزایش پیدا می کند. کلیدواژه ها: مدل سازی ریاضی، سامانه ی دارورسانی مونولیتیک، پروژسترون، استرادیول بنزوآت، لاستیک سیلیکون.