طراحی و ساخت سامانه های دارورسانی تشکیل شونده در موضع بر پایه پلی لاکتیک-گلیکولیک اسید برای داروی ضد سرطان پاکلی تاکسل

در این پژوهش، سامانه های میکروسفری تشکیل شونده در موضع بر پایه پلی لاکتیک-گلیکولیک اسید به عنوان حامل داروی ضدسرطان پاکلی تاکسل ساخته شد. میکروسفرهای از طریق تشکیل امولسیون فاز پلیمری (دارو، پلیمر، حلال و افزودنی) در فاز روغنی (روغن وامولسیون کننده) به روش دو سرنگی تهیه شدند. سهولت اجرا، سرعت عمل بالا و سادگی ابزار مورد نیاز از ویژگی های روش دو سرنگی است. ماهیت تشکیل شونده در موضع این روش منجر به عدم هدررفت داروی پاکلی تاکسل و در دسترس قرار گرفتن کل آن برای بیمار می شود. این موضوع با توجه به قیمت بالای داروی پاکلی تاکسل بسیار مطلوب است. قرار گرفتن فاز روغنی در اطراف میکروسفرها از پراکندگی آنها در بدن بیمار و بروز عوارض جانبی ناشی از آن جلوگیری می کند. برای تهیه سامانه های میکروسفری، از پلی لاکتیک-گلیکولیک اسید با جرم های مولکولی متفاوت (502h، 503h و 504h) و میکروذرات آلبومین و میکروذرات آلبومین پیوند زنی شده با پلی لاکتیک-گلیکولیک اسید به عنوان افزودنی استفاده شد و تاثیر این عوامل بر روی خواص فیزیکی، حرارتی و ریخت شناسی سامانه های میکروسفری تهیه شده و نیز روند رهایش پاکلی تاکسل از آنها بررسی شد. سازوکار رهایش دارو با استفاده از مدل های نیمه تجربی و ریاضی بررسی شد. حلالیت پایین و تخریب (اِپی مر و هیدرولیز شدن) پاکلی تاکسل در محیط آبی دو مشکل اساسی در حین مطالعه رهایش آن بود. برای این منظور، پایداری دارو در محیط های تک فازی آبی و دو فازی آبی-آلی بررسی شد. اگرچه محیط های دو فازی آبی-آلی پایداری بیشتری را برای پاکلی تاکسل فراهم کردند، اما به علت تغییر شکل و چسبیدن میکروسفرها به یکدیگر، استفاده از آنها مناسب نیست. در نهایت، محیط تک فازی آبی بافر فسفات حاوی 10% از 2-هیدروکسی بتا سیکلودکسترین به عنوان پایدارکننده و 1% از تویین 80 به عنوان افزایش دهنده حلالیت به عنوان محیط رهایش انتخاب شد. متوسط اندازه ذرات آلبومینی پیوند زنی شده و نشده به ترتیب nm 980 وnm 957 بود. واکنش پیوند زنی از طریق طیف سنجی فروسرخ انعکاسی تضعیف شده عبوری تایید شد. میکروسفرهای ms502، ms503 و ms504 دارای دمای گذار شیشه ای به ترتیب °c28/7، °c31/7 و °c40/8 بودند. داروی پاکلی تاکسل به صورت غیر بلوری در سامانه های میکروسفری پخش شده بود. میکروسفرهای تهیه شده، ساختار کروی مطلوب، سطح هموار و قطر متوسط mµ 30/2-20/1 و توزیع اندازه ذرات نسبتاً باریک در حد 1/24-1/41 را نشان داد. افزایش جرم مولکولی پلی لاکتیک-گلیکولیک اسید موجب افزایش اندازه ذرات و توزیع اندازه ذرات میکروسفرها شد. بارگذاری میکروذرات آلبومین در میکروسفرهای ms503 هیچ اثری بر دمای گذار شیشه ای آنها نداشت. در حالیکه میکروسفرهای حاوی میکروذرات اصلاح سطحی شده مقادیر دمای گذار شیشه ا ی بالاتری نسبت به میکروسفر های ms503 داشتند. افزودن 3% از میکروذرات اصلاح نشده به فرمول بندی میکروسفرهای ms503، اندازه ذره و توزیع اندازه ذرات آنها را به ترتیب به mµ 38/9 و 2/32 افزایش داد. وجود 1/5% و 3% میکروذرات اصلاح شده در فرمول بندی این میکروسفرها، قطر متوسط آنها را به mµ 20/5 وmµ 20 کاهش داد، درحالیکه مقادیر شاخص توزیع اندازه ذرات افزایش اندکی داشت. با افزایش جرم مولکولی پلی لاکتیک-گلیکولیک اسید میزان رهایش انفجاری اولیه کاهش یافت. افزایش 1/5% و 3% از میکروذرات آلبومین اصلاح سطحی نشده در فرمول بندی میکروسفرهای ms503 رهایش انفجاری اولیه را به طور قابل توجهی (از 7/40% به ترتیب به 21/1% و 10/2%) کاهش داد. رهایش انفجاری اولیه در میکروسفرهای ms503 حاوی 1/5%و 3% از میکروذرات آلبومین اصلاح سطحی شده به ترتیب 29/9% و 33/1% بود. علت این کاهش رهایش انفجاری اولیه با استفاده از نرم افزار محاسبات داکینگ بررسی گردید. بر اساس محاسبات انجام شده، برهم کنش های مولکول های پاکلی تاکسل با میکروذرات آلبومین در مقایسه با زنجیره های پلی لاکتیک-گلیکولیک اسید بیشتر بود. با توجه به حلالیت بسیار پایین مولکول های پاکلی تاکسل در محیط رهایش و حضور فاز روغنی در اطراف میکروسفرها، از مدل های سینتیکی بر مبنای سازوکار نفوذ مشتمل بر مدل ریتجر-پپاس، مدل ویبال، مدل پپاس-ساهلین و مدل ریاضی نفوذ استفاده شد. نتایج نشان داد که بین داده های تجربی و نظری همبستگی مطلوبی وجود دارد.