بررسی اثرات مهاری مشتقات کومارینی برروی آنزیم بتا سکرتاز انسانی توسط روش مولکولار داکینگ

یکی از شایع ترین بیماری های آسیب عصبی در جهان می باشد با وجود گذشت 100 سال از شناسایی بیماری آلزایمر هنوز از علت و سبب دقیق چگونگی ایجاد این بیماری کامل مشخص نیست از اصلی ترین نشانه های پاتولوژیکی این بیماری وجود تعداد زیادی پروتین تاو هایپر فسفوریله و پلاک های امیلوئیدی خارج سلولی است که از پروتئین امیلوئیدی 43 اسید امینه تشکیل شده طی پروسه اندوپروتئولیک توسط انزیم بتا سکرتاز بروی پروتین پیش ساز امیلوئید app بوجود می ایند.از این رو انزیم بتا سکرتاز یک هدف بالقوه برای درمان بیماری الزایمر می باشد مهار کننده های انزیم بتاسکرتاز شامل قطعات پپتیدی وتعدادی ترکیبات شیمیایی بوده که با هدف قرار دادن اکتیو سایت انزیم باعث مهار انزیم و ممانعت از تولید امیلوئیدهای بتا می شوند چالش های اصلی برای طراحی مهارکننده آنزیم بتاسکرتاز شامل وجود اکتیو سایت بزرگ و انعطاف پذیر ،داشتن توانای عبور از سد مغزی خونی می باشد.مشتقات کومارینی مورد بررسی که شامل 24 ترکیب 4-متیل کومارینی می باشد در روش کار ما با طراحی و بهینه سازی 24 ترکیب از مشتقات کومارینی توسط نرم افزار hyperchem و سپس انجام تکنیک داکینگ با نرم افزار autodock بررسی شده و در ادامه پیشگویی توانای خواص شبه دارویی با استفاده از قانون 5 لیپنسکی توسط نرم افزار dragon انجام شده است.نتایج بدست آمده نشان می دهد که تمامی 24 مشتق دارای خواص شبه دارویی بوده و از بین این 24 ترکیب 9 ترکیب فاقد هرگونه مهار کنندگی بوده، وترکیب 11 با اتصال به اسید های امینه اسپارتات 32 و 228 در اکتیو سایت بهترین مهارکننده آنزیم بتا سکرتاز می باشد.همچنین با بررسی های انجام شده مشخص شد که چند عامل در افزایش قدرت مهارکنندگی این مشتقات نقش دارد این عوامل شامل اندازه وشکل کلی لیگاند ، نوع گروهای عاملی در موقعیت های r5 و r7 و همچنین وجود گروه عاملی پر استخلاف در موقعیت r3 می باشد که برای طراحی یک مهارکننده داروی ایده ال برای مهار آنزیم بتا سکرتاز باید در نظر گرفت .