سنتز مشتقات جدید 4-تیازولیدینون از داروی ناپروکسن

درد یکی از شایعترین علل مراجعه بیماران به پزشکان است و داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی(nsaids) هم اکنون یکی از پرمصرف ترین گروههای دارویی در درمان درد ، التهاب و تب مطرح هستند.با وجود کاربردهای فراوان داروهای فوق در کلینیک، به دلیل پاره ای محدودیتها از جمله عوارض گوارشی و کلیوی هنوز محققین در سراسر دنیا در حال مطالعه و تحقیق در جهت طراحی و سنتز داروهای ضد درد جدید هستند.در این تحقیق هدف سنتز مشتقات 4- تیازولیدینون از داروی ناپروکسن با اثر احتمالی ضد درد و ضد التهاب می باشد و هدف اصلی از تهیه این مشتقات دستیابی به ترکیباتی با اثر ضد دردی قویتر و عوارض جانبی کمتر نسبت به داروهای مورد کاربرد در کلینیک است. ? همانطور که در فصل کلیات اشاره شد یکی از مشکلات اساسی در استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی عوارض جانبی آنها می باشد که یکی از علل اصلی ایجاد این عوارض افزایش سطح لکوترینها در اثر مهار آنزیم سیکلواکسیژناز و هدایت اسید آراشیدونیک در مسیر لیپواکسیژناز است.و از طرفی تولید بنیان های آزاد مشتق از اکسیژن نیز همانند آنیون سوپراکسید که از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می شود با توجه به توضیحات بخش های قبل قادر است تولید سایر مولکولهای فعال مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال های هیدروکسیل را تحریک نماید.تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می بخشد. در این راستا، با هدف کاهش عوارض جانبی در داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی اقدام به سنتز ترکیبات با ساختار حلقه ی هتروسیکل 4-تیازولیدینون گردید.سنتز این ترکیبات بر اساس گزارش های زیادی که تاکنون در مورد اثر ضد درد و التهابی حلقه ی هتروسیکل 4-تیازولیدینون گزارش گردیده بود صورت گرفت. مطالعات اخیر نشان داده این حلقه می تواند مشتقاتی با کارایی ضد التهابی بالاتر و عوارض جانبی کمتر از دارو های رفرانس ایجاد نماید. برای رسیدن به این منظور با استفاده از مطالعاتی که از قبل صورت گرفته بود و موثر بودن مشتقات n-آریل هیدرازون ناپروکسن به عنوان ترکیب ضد درد و ضد التهاب، هیبریدی از 4-تیازولیدینون و n-آریل هیدرازون ناپروکسن طراحی شد تا این مشتقات جدید از لحاظ آثار ضد درد و ضد التهاب و عوارض گوارشی نسبت به داروهای رفرانس مورد ارزیابی فارماکولوژیک قرار بگیرند.مشتقات تیازولیدینون اثرات آنتی دژنراتیو هم نشان داده ا ند. با توجه به اینکه nsaidها به طور گسترده و طولانی مدت در درمان بیماری های التهابی به ویژه برای دردهای آرتریتی استفاده می شوند و بعضی ازnsaid ها احتمالا آسیب مفصلی را تسریع می کنند، این ترکیبات جدید می تواند راهگشای سنتز ترکیبات جدید ضد التهاب/آنتی دژنراتیو جهت درمان بیماری آرتریت باشد. انتخاب روشهای سنتز و شرایط واکنش بر اساس آزمایشات انجام گرفته در مطالعات قبلی بوده و با انجام عمل آزمون و خطا بهبود یافت. مرحله اول یعنی استریفیکاسیون از متانول به منظور استریفیه کردن و اسید سولفوریک غلیظ به عنوان کاتالیزور استفاده شده و به مدت 24 ساعت رفلاکس گردید. محصول با راندمان بالا بدست آمد. در مرحله دوم اثر حاصل از مرحله قبل در حلال متانول حل و با هیدرازین هیدرات وارد واکنش جانشینی هسته دوستی آسیل گردید. و هیدرازید حاصل با راندمان بالا بدست آمد. در مرحله سوم هیدرازید مرحله قبل در اتانول حل گردید و از hcl به عنوان کاتالیزور استفاده شد سپس آلدهید مربوط را به آن اضافه کرده و به مدت تقریباً 24 ساعت درمحیط آزمایشگاه بهم زده شد. سپس در مرحله چهارم هیدرازون های بدست آمده در تولوئن خشک حل (در حضور حرارت )وتیوگلیکولیک اسید و zncl2 (به عنوان کاتالیزور) اضافه گردید. به مدت 48 ساعت به وسیله دستگاه دین استارک رفلاکس شد.پایان واکنش در همه مراحل با روش tlc کنترل می شد. سپس حلال را با روتاری پرانده و به جسم مورد نظر آب و بی کربنات اضافه و به مدت 24 ساعت بهم زده شدو رسوب حاصل در نهایت صاف گردید ,محصول نهایی بوسیله کروماتوگرافی لایه نازک خالص شد. در پایان ساختمان مشتقات سنتزشده به کمک طیف سنجی mass,ft- ir,h- nmr تأیید شدند. در روش دیگر از تیوگلایکولیک اسید به عنوان هم حلال و هم واکنشگر استفاده شد نتیجه باز خیلی تفاوتی نداشت و جسمی روغنی همراه با ناخالصی البته کمی کمتر از روش های قبلی باقی می ماند که قابل تبدیل به حالت جامد به روش های قبلی نبود. از آنجا که وجود رطوبت مانع اتمام واکنش نهایی سنتز ترکیبات می شود,می بایست در سنتز آنها از حلال خشک و از deen stark trap استفاده نمود تا آب ایجاد شده در حین واکنش خارج شود.هدف از افزودن zncl2 خشک نیز جذب آب حاصل از واکنش است.با توجه به آنکه در اتمام واکنش نهایی اغلب با مشکل روبرو بود ,بدلیل مشاهده جذب سطحی بعضی ترکیبات نهایی به zncl2 و ایجاد رسوب روغنی در ته ظرف در همان ابتدای واکنش, تصمیم گرفته شد تا واکنش ها بدون zncl2 انجام شوند ولی با حذف آن نیز واکنش تمام نمی شد و جایگزینی zncl2 با alcl3 انیدر هم موفقیت آمیز نشد.در مرحله بعد حلال تولوئن با 1و4 دی اکسان و dmf به صورت جداگانه تعویض شد ولی تفاوتی مشاهده نشد.از حلال pg نیز در دمای 120 درجه استفاده شد که علت انتخاب آن عدم اختلاط آن با آب ایجاد شده در واکنش است ولی نتیجه ای حاصل نشد.افزایش زمان واکنش از 24 ساعت تا 72 ساعت هم نتیجه بخش نبود و طولانی شدن واکنش ها فقط باعث افزایش ناخالصی ها می شد.میزان تیو گلایکولیک اسید نیز از برابر مولی تا 6 برابر مولی هیدرازون مورد آزمون و خطا واقع شد که بهترین مقدار حدود 4 برابر مولی هیدرازون بدست آمد. در نهایت بررسی بیشتر در tlc نشان می داد که لکه ای که تصور میشد ماده اولیه است در بعضی حلال های واکنش در واقع ناخالصی بوده و واکنش ها تمام می شدند ولی ناخالصی قابل توجهی در آنها وجود داشت و بهترین فاز متحرک برای جدا سازی لکه ها دی کلرومتان/دی اکسان به نسبت 8/1 بودند.لازم به ذکر است ایجاد ناخالصی در واکنش و اجبار به استفاده از کروماتوگرافی در خالص سازی ترکیبات 5a-5e باعث کاهش راندمان واکنش ها گردید. در طیف nmr مشتق تیوفن وجود پیک تک شاخه در ناحیه 6.07 که متعلق به ch موجود در حلقه تیازولیدینون است نشانگر بسته شدن حلقه میباشد.بدلیل وجود ch دیگر در ساختمان اجسام که بدلیل ch3 متصل به آن بصورت 4 شاخه ظاهر میشود و تداخل آن با هیدروژن های ch2 موجود در ساختار تیازولیدینون پیک 4 شاخه ch و دو پیک 2 شاخه مربوط به ch2 ها به صورت پیچیده در ناحیه بین 3.5 تا 4 (ppm)دیده میشود. در طیف ir مشتقات در پیک مربوط به 2 گروه co دیده می شود که یکی بین 1700-1750 و دیگری بین 1650-1700 دیده میشوند که اولی مربوط به co موجود در حلقه است که بدلیل فشار حلقه بالاتر آمده و دومی مربوط به co آمیدی است که بدلیل رزونانس با ازت در رنج پایین تر آمده است