در طول چند دهه گذشته، از تکنیک های مدل سازی برای درک بهتر رابطه داروهای ضد سرطان و تاثیر آن ها در بدن استفاده شده است. یکی از فواید مهم مدل سازی ریاضی، صرفه جویی در زمان و هزینه مربوط به آزمایش های کلینیکی می باشد. برای استخراج پارامترهای مدل ریاضی، استفاده از داده هایی که از محیط آزمایشگاه بدست آمده باشند، ضروری می باشد. داده های مورد استفاده در این پایان نامه، شامل تاثیر 4 واکسن مختلف بر روند رشد سلول های توموری می باشد. این واکسن ها پس از تزریق سلول های توموری به صورت زیر پوستی به موش های آزمایشگاهی، در فاصله های زمانی مشخص به آن ها اعمال شده است. با تمرکز بر داده های آزمایشگاهی موجود، مدل سازی بر اساس شبکه های عصبی صورت گرفته است. مدل ارایه شده از قابلیت توصیف رفتار متناقض تومور در حضور واکسن هایی نظیر listeria و cpg برخوردار می باشد. همچنین قابلیت پیش بینی رفتار تومور پس از اعمال واکسن های مختلف را دارد. با استفاده از مدل ارائه شده، حالت هایی از واکسن که در بدن موش آزمایش نشده بودند، مورد بررسی قرار گرفتند. به عنوان مدل ارایه شده پیش بینی می نماید که اگر غلظت واکسن cpg به صورت نمایی در پلاسما تغییر نماید؛ اندازه تومور پس از کمی رشد، متوقف شده و شروع به افت می کند. منحنی های پیش بینی شده توسط مدل، با فرضیه های موجود در رابطه با سیستم ایمونولوژیکی سازگار می باشند. در صورت اعمال واکسن های امتحان شده در شبیه سازی به موش های آزمایشگاهی و بدست آمدن نتایج مشابه، درستی نتایج حاصل از شبیه سازی قابل بررسی می باشد.

سرطان یا چَنگار نوعی بیماری است که در آن برخی سلول های بدن ( تومور بدخیم) به طور غیر عادی تقسیم و تکثیر و منجر به مرگ بافت های سالم می شوند. دو دسته عوامل ژنتیکی و محیطی در ایجاد تومورها نقش دارند. هدف از مطالعه حاضر، مدلسازی دینامیک رشد سلول های توموری و سلول های سیستم ایمنی در حین فرآیند ایمونوتراپی با واکسن سلول های دندریتیک است. در این پایان نامه با توجه به داده های آزمایشگاهی مربوطه که در اختیار است، یک مدل به صورت دستگاه معادلات دیفرانسیل معمولی از دینامیک رشد سلول های سرطانی، با در نظر گرفتن نقش زیر رده های مختلف لنفوسیت های t ارائه شده است. داده ها مربوط به تحقیقاتی است که طی آن میزان زیرجمعیت های مختلف لنفوسیت های t و همچنین اندازه تومور، در موش هایی که مورد تزریق زیر جلدی سلول های توموری قرار گرفته اند، در طول ایمونوتراپی با واکسن سلول های دندریتیک اندازه گیری و ثبت شده است. دستگاه معادلات دیفرانسیل ارائه شده به خوبی از عهده مدلسازی دینامیک های موجود در داده ها برآمده و توانسته علاوه بر نتایج موجود در داده ها، نتیجه ایمونوتراپی با واکسن های ترکیبی را نیز پیش بینی کند، به نحوی که نتایج از دیدگاه کلینیکی قابل تفسیر می باشند.

مقدمه: سلول های بنیادین سرطانی یا سلول های آغاز کننده تومور به عنوان جمعیت کوچکی از سلول های سرطانی در نظر گرفته می شوند که دارای توانایی زیاد آغاز تومور، تکثیر خود و تمایز می باشند. مطالعات اخیر آشکار نموده اند که سلول های بنیادین سرطانی به درمان های رایج و استاندارد سرطان مقاوم هستند و بنابراین مطرح شده است که پس از درمان سرطان، سلول های بنیادین سرطانی عامل بازگشت و متاستاز سرطان می باشند. بنابراین حذف سلول های بنیادین سرطانی جهت ارتقاء نتایج کلینیکی درمان ضروری می باشد. اخیراً چندین سیستم درمانی جدید با هدف کشتن سلول های بنیادین سرطانی و تغییر ریز محیط حمایت کننده این سلول ها طراحی شده است. سلول های بنیادین سرطانی به درمان های استاندارد سرطان مقاوند ولی می توانند با عوامل ایمونولوژیک مورد هدف واقع شوند. بنابراین ایمونوتراپی سرطان تواًم با سایر درمان های استاندارد میتواند روش موثری باشد. چندین روش ایمونوتراپی سرطانی تا به امروز تاًیید شده و موارد دیگری دیگر در مراحل آزمون بالینی می باشند. واکسن های بر پایه سلول های دندریتیک دست یافته جدیدی جهت درمان سرطان می باشند. مطالعات بالینی در بیماران سرطانی نوید دهنده سمیت کمتر و تاًثیر بیشتر واکسن های دندریتیکی می باشند. به طور اختصاصی ایمونوتراپی با سلول های دندریتیک مسیر جدیدی در هدف گیری تومورها ایجاد نموده است. بنابراین درمان ها و واکسیناسیون های در آینده به سمت استفاده از آنتی ژن های اختصاصی سلول های بنیادین سرطانی جهت بهبود و اصلاح پاسخ های ایمنی القاء شده توسط سلول های دندریتیک خواهد رفت. در این مورد سیستم ایمنی فعال شده قادر خواهد بود با حذف سلول های بنیادین توموری به درمان قطعی سرطان کمک کند. در این مطالعه ما سعی نمودیم که ضمن شناسائی سلول های بنیادین توموری ملانومای مدل موشی، این سلول ها را جهت القاء پاسخ ایمنی هدف گیری نموده و سپس در دو مدلپیشگیری و درمانی سرطان به بررسی پاسخ های ایمنی القاء شده توسط سلول های دندریتیک بارگذاری شده با آنتی ژن های سلول های بنیادین توموری بپردازیم. روش ها: جهت شناسایی سلول های بنیادین سرطانی، تومور ملانوما با استفاده از سلول های رده b16f10 در موش های c57bl/6 القاء گردید. توده توموری ایجاد شده با روش آنزیماتیک به صورت هوموژن در آمد و سلول های توموری با استفاده از آنتی cd24 و آنتی cd44 تفکیک شدند. آنتی ژن های cd24 و cd44 در مطالعات بسیاری به عنوان شاخص های سلول های بنیادین مورد استفاده قرار گرفته اند لذا در این مطالعه مورد استفاده قرار گرفتند. زیر جمعیت های تفکیک شده (cd24+, cd44+) (cd24+, cd44-) (cd24-, cd44+) و(cd24-, cd44-) بر اساس توانائی تولید اسفیر و القاء تومور با یکدیگر مقایسه شدند. سلول های دندریتیک از مغز استخوان موش های c57bl/6بوجود آمد، با عصاره سلول های تومور ملانوما یا عصاره سلول های بنیادین ملانوما بارگذاری گردید و به عنوان واکسن استفاده شد. جهت ارزیابی حساس شدن لنفوسیت ها آزمون ltt انجام شد. آزمون سیتوتوکسیسیتی in-vivo جهت اندازه گیری پاسخ ایمنی سلولی به سلول های ملانوما و سلول های بنیادین ملانوما انجام شد. میزان il-4 و ifn-? در مایع رویی کشت سلول های غدد لنفاوی موش های واکسینه در حضور آنتی ژن اندازه گیری شد و همچنین میزان بقاء موش های واکسینه شده در دو مدل پیشگیری و درمان مورد ارزیابی قرار گرفته و با یکدیگر مقایسه گردید. نتایج: سلول های دوگانه مثبت بیشترین میزان تولید اسفیر و القاء تومور را نشان دادند و بنابراین به عنوان سلول ها، سلول های بنیادین ملانومای موشی در نظر گرفته شدند. موش های واکسینه شده با سلول های دندریتیک بارگذاری شده با عصاره سلول های بنیادین ملانوما پاسخ های سیتوتوکسیک اختصاصی نسبت به سلول های بنیادین ملانوما ایجاد کردند. ارزیابی پاسخ تکثیری لنفوسیت ها و تولید سیتوکین های il-4 و ifn-? در موش های واکسینه شده با سلول های دندریتیک بارگذاری شده با عصاره سلول های بنیادین ملانوما پاسخ بهتری نسبت به موشهائی که با سلول های دندریتیک بارگذاری شده با عصاره سلول های توموری ملانوما واکسینه شده بودند نشان دادند. هم سلول های دندریتیک بارگذاری شده با سلول های تومور ملانوما و هم سلول های دندریتیک بارگذاری شده با عصاره سلول های بنیادین ملانوما به طور معنی داری باعث پیشگیری و جلوگیری از رشد تومور شدند. با این حال واکسیناسیون پس از القاء تومور به منظور درمان، هیچ گونه اثری روی طول عمر موش ها و کاهش رشد تومور نداشت. نتیجه گیری: با در نظر گرفتن میزان بالاتر قدرت القاء تومور در سلول های دوگانه مثبت تومور ملانوما موشی، این سلول ها به عنوان سلول های بنیادین ملانوما در نظر گرفته شدند. نتایج ما نشان داد که سلول های بنیادین سرطانی می توانند توسط ایمونوتراپی با استفاده از سلول های دندریتیک مورد هدف قرار بگیرند. با توجه به اهمیت سلول های بنیادین سرطانی در مقاومت سرطان نسبت به درمان های معمول و بازگشت و متاستاز سرطان ها، هدفگیری این سلول ها از استراتژی ها و اهداف اصلی روش های درمانی سرطان می باشد. لذا پیشنهاد میگردد با شناسائی دقیق آنتی ژن های اختصاصی سلول های بنیادین توموری در سرطان های مختلف و هدف گیری این آنتی ژن ها در روش های القاء پاسخ ایمنی اختصاصی می توان با حذف سلول های بنیادین توموری باقیمانده، بعد از روش های درمانی معمول سرطان از بازگشت و متاستاز سرطان جلوگیری کرد و سلول های دندریتیک نیز می توانند به عنوان ابزاری جهت القاء پاسخ ایمنی اختصاصی بر علیه سلول های بنیادین سرطان مورد استفاده قرار گیرند.

چکیده ندارد.

رساله در چهارفصل تهیه گردیده است : فصل نخست فیزیولوژی و آندوکرینولوژی گلوکوکورتیکوئیدها شروع و به بررسی رشد جنینی، تشکیلات آناتومیکی غدد کلیوی، ناحیه بندی قسمت قشری غده فوق کلیوی، ساختمان شیمیائی هورمونها، انتقال خون در هورمونها و اثرات گلوکوکورتیکوئیدها و کمبود و زیادتی آن در بدن حیوان و اثرات آن در قسمتهای مختلف بدن از جمله برکبد، سلولهای چربی، عضلات ، استخوان، غضروف و پوست ، سیستم گردش خون، سیستم عصبی، دستگاه گوارش و کلیه، زایمان و استرس می پردازد. فصل دوم، به بررسی پیرامون سیستم ایمنی تحت عناوین زیر می پردازد: ایمنی اختصاصی و غیر اختصاصی، پاسخهای ایمنی اختصاصی، ایمنی هومورال و سلولی، ایمنی و ازدیاد حساسیت ، ایمنی نسبت به عفونتها، ایمنی در برابر تومورها، ایمنی پیوند و بیماریهای خودایمن. فصل سوم، به بررسی مقدمه و تاریخچه و مکانیسم اثر گلوکوکورتیکوئیدها بر سیستم ایمنی، مکانیسم مولکولی و اثرات مختلف گلوکوکورتیکوئیدها پرداخته است . درفصل چهارم نگارنده به بررسی پیرامون کاربردهای درمانی گلوکوکورتیکوئیدها با عناوین زیر پرداخته است : ترکیبات موجود، اصول کلی درمان با گلوکوکورتیکوئیدها، عوارض کلینیکی و استفاده های درمانی از گلوکوکورتیکوئیدها پرداخته و درانتها بحث و نتیجه کرده است .